肺移植後慢性拒絶反応の病態解明とIL-17を介した新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K10418
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 松田 安史 東北大学, 大学病院, 助教 (00455833)
• 研究分担者: 桜田 晃 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (60360872) ; 野田 雅史 東北大学, 大学病院, 講師 (70400356) ; 渡邉 龍秋 東北大学, 加齢医学研究所, 非常勤講師 (70636034) ; 岡田 克典 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90323104) ; 星川 康 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90333814)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 慢性拒絶反応 / 肺移植 / IL-17 / 肺内リンパ新生 / リンパ新生 / 肺内気管移植モデル / 肺移植後 / 気道閉塞 / ヘルパーT細胞 / 移植外科

研究成果の概要

IL-17を産生するTh17細胞を抑制するものとしてabataceptを用い慢性拒絶反応のマウスモデルである肺内気管移植モデルを用いて実験した。移植気管の閉塞、lymphoid neogenesisの状態を検討し、IL-17阻害剤がBOSに対する新たな治療薬となりえるか検討した。移植気管周囲のlymphoid neogenesisを計測したところ、control群に比較してIL-17阻害剤による治療を行なった群で有意に抑制された。したがって、BOSによる気管支周囲のリンパ新生lymphoid neogenesisを抑制し、IL-17阻害剤が新たなBOSの治療薬の候補となることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳死肺移植の現状では、肺移植後5年生存率が約55％と限られている。日本での肺移植後の長期生存症例では、慢性拒絶反応としての閉塞制裁気管支炎(bronchiolitis obliterans syndrome:BOS)によって、呼吸機能が低下し死亡に至る。肺移植後の予後を改善するためBOSの治療およびコントロールが必須となっている。今回の実験結果によりIL-17がBOSの病態悪化の原因の一つとなっていることが判明し、IL-17の発現を抑制することでBOSの病勢コントロールが可能となることが示唆された。これは今後増加する肺移植の予後を改善するものであり、今後実臨床に役立てられると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of engraftment of donor-derived antibody producing cells in a lung transplant recipient by anti-cytomegalovirus IgG avidity test (2019)
  • 著者名/発表者名: Koshizuka Tetsuo、Matsuda Yasushi、Suzuki Hirotoshi、Kanno Ryoko、Ikuta Kazufumi、Kobayashi Takahiro、Kondo Takashi、Okada Yoshinori、Suzutani Tatsuo
  • 雑誌名: Transplant Immunology 巻: 53 ページ: 34-37
  • DOI: 10.1016/j.trim.2018.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between the native lung volume change and postoperative pulmonary function after single lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis: Evaluation of lung volume by three-dimensional computed tomography volumetry. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Oishi H, Noda M, Watanabe T, Matsuda Y, Tominaga J, Sado T, Sakurada A, Kurosawa H, Takase K, Okada Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14 号: 2 ページ: 0210975-0210975
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0210975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained-Release Tacrolimus Stabilizes Decline of Forced Expiratory Volume in 1 Second Through Decreasing Fluctuation of Its Trough Blood Level (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y.、Eba S.、Hoshi F.、Oishi H.、Sado T.、Noda M.、Sakurada A.、Watanabe T.、Niikawa H.、Akiba M.、Okada Y.
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 50 号: 9 ページ: 2768-2770
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2018.03.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management of De Novo Mycobacterial Infection After Lung Transplantation Without Rifampicin: Case Series of a Single Institution (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H.、Matsuda Y.、Noda M.、Oishi H.、Watanabe T.、Sado T.、Yamada M.、Tamada T.、Okada Y.
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: 50 号: 9 ページ: 2764-2767
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2018.03.058
  • 査読あり
• [学会発表] CTLA4-Ig therapy attenuates bronchiolitis obliterans after mouse Intrapulmonary tracheal Transplantation model through possibility of effect LAG-3 Tregs (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamato Suzuki, MD, Hisashi Oishi, MD, PhD, Masahiko Kanehira, PhD, Yasushi Matsuda, MD, PhD, Tetsu Sado, MD, PhD, Funahashi Jun-ichi PhD, Akira Sakurada MD, PhD, Yoshinori Okada, MD, PhD
  • 学会等名: ISHLT
  • 国際学会
• [学会発表] Sequential single lung transplantation after contra-lateral single lung transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Matsuda1)2), Hisashi Oishi1), Fumihiko Hoshi1), Shunsuke Eba1), Tetsu Sado1), Masafumi Noda1), Akira Sakurada1), Miki Akiba2) Yoshinori Okada1)
  • 学会等名: ECTTA
  • 国際学会