癌特異性に基づく肝細胞癌根治療法としての移植医療適応拡大に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16K10425
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 梅下 浩司 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60252649)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肝移植 / 肝細胞癌 / 癌幹細胞 / 移植後再発 / ABO不適合移植 / DTCs / CTCs / 再発予測

研究実績の概要

昨年同様に，癌幹細胞をtargetにした治療は，癌幹細胞が治療抵抗性の原因である可能性があることから，癌の再発予防につながり，ひいては移植後の肝癌再発予防につながることが期待されると考え，肝細胞癌における癌幹細胞をtargetとした治療法の開発を目指すこととした．今回は幹細胞マーカーとされるc-Metに着目し，肝細胞癌に対する治療としては肝動脈化学塞栓療法（TACE）に着目した．TACEは，癌細胞を低酸素状態にすることで抗腫瘍効果を示す治療法であるが，施行することで治療に対する反応性が悪くなる場合がある．このような「TACE不応」と呼ばれる治療抵抗性はTACE治療における問題点であるが，その機序は明らかにされていない．今回，TACEによって誘導される環境とc-Metの発現に注目し，c-Met発現状況の解析に基づくTACE不応の機序を解明することを目的とした．実際，術前TACE施行後に肝切除を施行した症例（TACE群）および術前TACEを施行せずに肝切除を施行した症例（非TACE群）における癌部切除標本におけるc-Metの発現を比較し，TACEによる癌部におけるc-Metの発現への影響を検討した．更に，TACE不応病変に対して肝切除を施行した症例の癌部切除標本におけるc-Metの発現も評価した．結果，TACE群においてc-Met高発現を示す症例の割合は61%で，非TACE群（27%）と比較して有意に高かった．TACE不応症症例においてc-Met高発現症例の割合は93%であり，非常に高値であった．これらの結果は，TACEによるc-Metの発現誘導がTACE不応の機序の1つである可能性を示唆するものであった．この結果は，c-Metの発現状況を調整することで肝癌の治療抵抗性を克服し，ひいては移植後の肝癌再発予防につながることを示唆するものであり，非常に意義深いと考えられた．

研究成果

• [雑誌論文] Exosomal miR-155 Derived from Hepatocellular Carcinoma Cells Under Hypoxia Promotes Angiogenesis in Endothelial Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Y, Wada H, Eguchi H, Gotoh K, Kobayashi S, Kinoshita M, Kubo M, Hayashi K, Iwagami Y, Yamada D, Asaoka T, Noda T, Kawamoto K, Takeda Y, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 64 ページ: 792-802
  • DOI: 10.1007/s10620-018-5380-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] "Real-time" risk models of postoperative morbidity and mortality for liver transplants (2018)
  • 著者名/発表者名: Marubashi Shigeru, Ichihara Naoaki, Kakeji Yoshihiro, Miyata Hiroaki, Taketomi Akinobu, Egawa Hiroto, Takada Yasutsugu, Umeshita Koji, Seto Yasuyuki, Gotoh Mitsukazu
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg 巻: 3 ページ: 75-95
  • DOI: 10.1002/ags3.12217
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Hypoxia-Induced PLOD2 is a Key Regulator in Epithelial-Mesenchymal Transition and Chemoresistance in Biliary Tract Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura Y, Noda T, Eguchi H, Sakamoto T, Iwagami Y, Yamada D, Asaoka T, Wada H, Kawamoto K, Gotoh K, Kobayashi S, Takeda Y, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 25 ページ: 3728-3728
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6670-8
  • NAID: 130007556046
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Current Status of Surgical Incisions Used in Donors During Living Related Liver Transplantation-A Nationwide Survey in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura Y, Noda T, Eguchi H, Iwagami Y, Yamada D, Asaoka T, Wada H, Kawamoto K, Gotoh K, Takeda Y, Tanemura M, Marubashi S, Umeshita K, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: e207 ページ: 1293-1299
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000002126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for recurrence of primary biliary cholangitis after liver transplantation in female patients: A Japanese multicenter retrospective study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kogiso T, Egawa H, Teramukai S, Taniai M, Hashimoto E, Tokushige K, Sakisaka S, Sakabayashi S, Yamamoto M, Umeshita K, Uemoto S.
  • 雑誌名: Hepatol Commun 巻: 1(5) ページ: 394-405
  • DOI: 10.1002/hep4.1037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver transplantation for biliary atresia: a systematic review. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasahara M, Umeshita K, Sakamoto S, Fukuda A, Furukawa H, Uemoto S.
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int 巻: 33(12) ページ: 1289-1295
  • DOI: 10.1007/s00383-017-4173-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of carbonic anhydrase IX is associated with poor prognosis through regulation of the epithelial mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hyuga S, Wada H, Eguchi H, Otsuru T, Iwgami Y, Yamada D, Noda T, Asaoka T, Kawamoto K, Gotoh K, Takeda Y, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 51(4) ページ: 1179-1190
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4098
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Two cases of resectable pancreatic cancer diagnosed by open surgical biopsy after endoscopic ultrasound fine-needle aspiration failed to yield diagnosis: case reports. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiyama R, Noda T, Eguchi H, Iwagami Y, Yamada D, Asaoka T, Wada H, Kawamoto K, Gotoh K, Takeda Y, Tanemura M, Morii E, Umeshita K, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: Surg Case Rep. 巻: 3(1) ページ: 39-39
  • DOI: 10.1186/s40792-017-0314-2
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Optimal dosage regimen for rituximab in ABO-incompatible living donor liver transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Egawa H, Umeshita K, Uemoto S.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci 巻: 24(2) ページ: 89-94
  • DOI: 10.1002/jhbp.419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of Living Donor Liver Transplantation Alone for Patients on Maintenance Renal Replacement Therapy in Japan: Results of a Nationwide Survey. (2016)
  • 著者名/発表者名: Eguchi S, Furukawa H, Uemoto S, Umeshita K, Imamura H, Soyama A, Shimamura T, Isaji S, Ogura Y, Egawa H, Kawachi S, Kasahara M, Nagano H, Ku Y, Ohdan H, Maehara Y, Sato S, Inomata Y.
  • 雑誌名: Transplant Direct. 巻: 2(6)
  • DOI: 10.1097/txd.0000000000000587
  • 査読あり
• [雑誌論文] A CD13 inhibitor, ubenimex, synergistically enhances the effects of anticancer drugs in hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Wada H, Eguchi H, Ogawa H, Yamada D, Noda T, Asaoka T, Kawamoto K, Gotoh K, Umeshita K, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 49819 ページ: 89-98
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver transplantation in Japan: Registry by the Japanese Liver Transplantation Society. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umeshita K, Inomata Y, Furukawa H, Kasahara M, Kawasaki S, Kobayashi E, Kokudo N, Sakisaka S, Shimada M, Tanaka E, Uemoto S, for the Japanese Liver Transplantation Society
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 46 ページ: 1171-1186
  • DOI: 10.1111/hepr.12676
  • NAID: 10030209389
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Minimum graft size calculated from preoperative recipient status in living donor liver transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Marubashi, S., Nagano, H., Eguchi, H., Wada, H., Asaoka, T., Tomimaru, Y., Tomokuni, A., Umeshita, K., Doki, Y., Mori, M.
  • 雑誌名: Liver Transpl. 巻: 22 ページ: 599-606
  • DOI: 10.1002/lt.24388
  • 査読あり / オープンアクセスとしている