gain of functionに対し合成致死を誘導するKRAS変異肺癌の治療

• 研究課題/領域番号: 16K10670
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器外科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 桜田 晃 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (60360872)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肺癌 / 腺癌 / KRAS / 合成致死 / K-RAS / KAS

研究成果の概要

KRAS遺伝子変異をもつ肺癌細胞A549を用いてp190RhoGAP一つの候補とし、もう一つの分子スクリーニングする実験を行った。isogenic cellモデルを構築してsiRNAライブラリーを使用する予定であったが、A549の蛍光発現が安定しないため、p190RhoGAPの上流にあるSrcを阻害薬で抑制し、されに相乗的に細胞増殖を抑制する分子を同定することにした。p190RhoGAPを安定的にノックアウトするとStat3の発現が亢進し生存に寄与することが確認されたため、SrcとSTAT3それぞれの阻害薬を同時投与の効果を検証したところ、相乗的な細胞増殖抑制効果が得られることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回、KRAS遺伝子変異を有する肺癌細胞株を用いた実験で、SRC阻害薬とSTAT3の阻害薬がいずれも増殖抑制効果を示すこと、また、両者を併用すると相乗的で強力な細胞増殖抑制効果が得られることを示した。肺癌の分子標的治療は進歩しているが、これまでKRAS遺伝子変異を有する肺癌に対しては有効な治療法が確立しておらず、今回の結果は新たな治療の可能性を示すものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Growth inhibition of KRAS and EGFR mutant lung adenocarcinoma by cosuppression of STAT3 and the SRC/ARHGAP35 axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Onodera K, Sakurada A, Notsuda H, Watanabe T, Matsuda Y, Noda M, Endo C, Okada Y
  • 雑誌名: Oncology Rep 巻: 40 ページ: 1761-1768
  • DOI: 10.3892/or.2018.6536
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal Growth Factor Receptor Mutation as a Risk Factor for Recurrence in Lung Adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayasaka Kazuki、Shiono Satoshi、Matsumura Yuki、Yanagawa Naoki、Suzuki Hiroyuki、Abe Jiro、Sagawa Motoyasu、Sakurada Akira、Katahira Masato、Takahashi Satomi、Endoh Makoto、Okada Yoshinori
  • 雑誌名: The Annals of Thoracic Surgery 巻: 105 号: 6 ページ: 1648-1654
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2018.01.052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matched-pair analysis of a multi-institutional cohort reveals that epidermal growth factor receptor mutation is not a risk factor for postoperative recurrence of lung adenocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Yuki、Suzuki Hiroyuki、Ohira Tetsuya、Shiono Satoshi、Abe Jiro、Sagawa Motoyasu、Sakurada Akira、Katahira Masato、Machida Yuichiro、Takahashi Satomi、Okada Yoshinori
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 114 ページ: 23-30
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prospective 5-year follow-up study after limited resection for lung cancer with ground-glass opacity (2017)
  • 著者名/発表者名: Sagawa Motoyasu、Oizumi Hiroyuki、Suzuki Hiroyuki、Uramoto Hidetaka、Usuda Katsuo、Sakurada Akira、Chida Masayuki、Shiono Satoshi、Abe Jiro、Hasumi Tohru、Sato Masami、Sato Nobuyuki、Shibuya Jotaro、Deguchi Hiroyuki、Okada Yoshinori
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg 巻: 53 号: 4 ページ: 849-856
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezx418
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytotoxicity of natural killer cells activated through NKG2D contributes to the development of bronchiolitis obliterans in a murine heterotopic tracheal transplant model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Ito K, Matsuda Y, Noda M, Sakurada A, Hoshikawa Y, Okada Y, Ogasawara K.
  • 雑誌名: Am J Transplant. 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 2338-2349
  • DOI: 10.1111/ajt.14257
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SOX2 and Rb1 in esophageal small-cell carcinoma: their possible involvement in pathogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishida H, Kasajima A, Kamei T, Miura T, Oka N, Yazdani S, Ozawa Y, Fujishima F, Sakurada A, Nakamura Y, Tanaka Y, Kurosumi M, Ishikawa Y, Okada Y, Ohuchi N, Sasano H
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: 30 号: 5 ページ: 660-671
  • DOI: 10.1038/modpathol.2016.222
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum β-hCG as an Indicator of Recurrence After the Complete Resection of a Malignant Solitary Fibrous Tumor of the Pleura. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yabuki H, Sakurada A, Niikawa H, Notsuda H, Endo C, Matsuda Y, Noda M, Saito R, Yamashita S, Arai Y, Okada Y.
  • 雑誌名: Ann Thorac Surg 巻: 102 号: 6 ページ: e551-e553
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2016.05.061
  • 査読あり
• [学会発表] Uncommon EGFR mutations as a worse prognostic factor for surgically resected lung adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayasaka K, Shiono S, Matsumura Y, Suzuki H, Yanagawa N, Abe J, Sagawa M, Sakurada A, Katahira M, Takahashi S, Endoh M, Okada Y.
  • 学会等名: International Association for Study of Lung Cancer 19th World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] 開胸により初めて判明する胸膜病変のリスク因子について (2017)
  • 著者名/発表者名: 桜田 晃、星 史彦、江場俊介、大石 久、松田安史、佐渡 哲、野田雅史、岡田克典
  • 学会等名: 日本肺癌学会総会
• [学会発表] Cosuppression of Stat3 and Src/p190RhoGAP leads synergistic growth inhibition in KRAS mutant lung adenocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken Onodera, Akira Sakurada, Hirotsugu Notsuda, Tatsuaki Watanabe, Yasushi Matsuda, Masafumi Noda, Yasushi Hoshikawa, Yoshinori Okada
  • 学会等名: American Thoracic Society 2016 International Conference
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会