肺癌手術及び抗癌剤治療に対するANPを用いた新規併用治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 16K10700
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器外科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 野尻 崇 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (50570553)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 癌転移 / 心血管ペプチド / 血管制御 / 抗癌剤 / 副作用 / 外科 / 臨床 / 薬学

研究実績の概要

臨床研究【肺癌手術に対するANPの前向き無作為化多施設共同比較試験（JANP study）】については、2015年9月1日～の症例登録を開始し、2017年度までに335例の症例登録を完了している。ANP投与群での有害事象（脳梗塞）発生の為、症例登録を中断し、その都度独立安全性モニタリング委員会で審議してきた。独立安全性モニタリング委員会では、左上葉切除後の脳梗塞が多く、肺静脈断端からの塞栓症の可能性が高く、術式に関連していることが疑われる、との審議結果であった。但し、約1年間の症例登録長期中断があった為、その間に対象患者が重複するJCOG試験「JCOG1413 臨床病期 I/II 期非小細胞肺癌に対する選択的リンパ節郭清の治療的意義に関するランダム化比較試験」が既に開始となっており、症例登録再開したとしても、実際に残りの症例集積が厳しい状況であることも踏まえ、症例登録再開はせず、335例で主要評価項目の解析へと進めることとなった。
また、基礎研究としてANPと抗癌剤併用による抗腫瘍効果増強について、血管内皮細胞に対するANP投与による網羅的遺伝子解析や、転写因子解析によって、ANPの血管内皮細胞に対する鍵因子の同定を行うことができた。さらに、LPSやTNF-αによる炎症シグナル経路（NF-κB経路）とANP/GC-A経路との関連について、詳細なメカニズムの解析を進めた。平成30年8月末の退職に伴い、研究終了となった。

研究成果

• [雑誌論文] A multicenter randomized controlled trial of surgery alone or surgery with atrial natriuretic peptide in lung cancer surgery: study protocol for a randomized controlled trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Yamamoto H, Hamasaki T, Onda K, Ohshima K, Shintani Y, Okumura M, Kangawa K; Japan Human Atrial Natriuretic Peptide for Lung Cancer Surgery (JANP Study) Group.
  • 雑誌名: Trials. 巻: 18 号: 1 ページ: 183-183
  • DOI: 10.1186/s13063-017-1928-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCM2 and PAK4 act downstream of atrial natriuretic peptide signaling to promote cell spreading. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Nojiri T, Akitake Y, Ando K, Fukuhara S, Zenitani M, Kimura T, Hino J, Miyazato M, Hosoda H, Kangawa K.
  • 雑誌名: Biochem J. 巻: 474 号: 11 ページ: 1897-1918
  • DOI: 10.1042/bcj20160841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptome analysis reveals a role for the endothelial ANP-GC-A signaling in interfering with pre-metastatic niche formation by solid cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Arai M, Suzuki Y, Kumazoe M, Tokudome T, Miura K, Hino J, Hosoda H, Miyazato M, Okumura M, Kawaoka S, Kangawa K.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 号: 39 ページ: 65534-65547
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atrial natriuretic peptide protects against bleomycin-induced pulmonary fibrosis via vascular endothelial cells in mice : ANP for pulmonary fibrosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Nojiri T, Konishi K, Tokudome T, Miura K, Hosoda H, Hino J, Miyazato M, Kyomoto Y, Asai K, Hirata K, Kangawa K
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 18 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s12931-016-0492-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloprotective effects of C-type natriuretic peptide on cisplatin-induced bone marrow granulocytopenia in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zenitani M, Nojiri T, Kimura T, Hosoda H, Miura K, Hino J, Nakahata K, Uehara S, Miyazato M, Oue T, Okuyama H, Kangawa K
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 79 号: 2 ページ: 363-368
  • DOI: 10.1007/s00280-016-3221-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atrial natriuretic peptide protects against cisplatin-induced granulocytopenia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Hosoda H, Zenitani M, Tokudome T, Kimura T, Miura K, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 78 号: 1 ページ: 191-197
  • DOI: 10.1007/s00280-016-3075-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effects of ghrelin on cisplatin-induced nephrotoxicity in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Hosoda H, Kimura T, Tokudome T, Miura K, Takabatake H, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • 雑誌名: Peptides 巻: 82 ページ: 85-91
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2016.06.003
  • 査読あり
• [学会発表] A Multicenter, Randomized, Controlled Trial: study protocol of the JANP study (2017)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Yamamoto H, Hamasaki T, Onda K, Ohshima K, Shintani Y, Okumura M, Kangawa K.
  • 学会等名: 第34回日本呼吸器外科学会総会
• [学会発表] Endothelial ANP-GC-A signaling protects against pre-metastatic niche formation in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Tokudome T, Kumazoe M, Arai M, Suzuki Y, Miura K, Hino J, Hosoda H, Miyazato M, Okumura M, Kawaoka S, Kangawa K.
  • 学会等名: 8th International Conference on cGMP
  • 国際学会
• [学会発表] 肺癌周術期ANP投与に関する多施設共同臨床試験（JANP study）のバイオバンクを利用した研究の取り組み (2017)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇、西原広史、奥村明之進、寒川賢治
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 心房性ナトリウム利尿ペプチドの血管制御による新しい癌治療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇、新谷康、南正人、奥村明之進、寒川賢治
  • 学会等名: 第57回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 博多
  • 年月日: 2016-12-19
• [学会発表] 心房性ナトリウム利尿ペプチドの血管制御による新しい癌治療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇、徳留健、細田洋司、三浦浩一、宮里幹也、寒川賢治
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-16
• [学会発表] 肺癌術後合併症別に視た術後再発への影響－周術期炎症との関連－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇、新谷康、竹内幸康、大瀬尚子、南正人、奥村明之進
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-20
• [学会発表] 心房性ナトリウム利尿ペプチドの固形癌に対する肺転移抑制効果の機序解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇、新谷康、木村亨、川村知裕、舟木壮一郎、南正人、寒川賢治、奥村明之進
  • 学会等名: 第33回日本呼吸器外科学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] 心房性ナトリウム利尿ペプチドの血管保護作用を応用した画期的癌転移予防法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇、山本晴子、濱崎俊光、恩田香織、新谷康、奥村明之進、寒川賢治
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] BNP-guided risk assessment and ANP treatment for postoperative complications after lung cancer surgery (2016)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Takeuchi Y, Susaki Y, Ose N, Shintani Y, Kawamura T, Funaki S, Minami M, Maeda H, Okumura M.
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] ANPの血管保護作用による肺癌術後再発予防効果－前向き多施設臨床研究（JANP study）開始－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇、新谷康、南正人、宮里幹也、寒川賢治、奥村明之進
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-08