自己炎症症候群モデル動物の樹立と治療標的の同定

• 研究課題/領域番号: 16K10917
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 宮本 佳奈 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (60464997)
• 研究協力者: 尾池 崇嗣
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 関節疾患 / 自己炎症性疾患 / 炎症性疾患 / 自己炎症症候群 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

本研究では、IL-1シグナルが自己炎症症候群患者では出生後に亢進することに着目し、出生後に任意のタイミングでIL-1シグナルを亢進することが可能な動物モデルであるcTgマウスを新規に樹立した。cTgマウスは大関節優位の関節炎を発症し、自己炎症症候群患者の病態を再現した。cTgマウスでは、血清中のIL-6やIL-17のレベルが上昇していたほか、関節滑膜や軟骨下骨でStat3が活性化しており、これらの遺伝子欠損マウスとの交配によりcTgマウスに見られた表現型がほぼ消失した。以上のことから、自己炎症症候群においてはIL-6やIL-17、Stat3が治療標的として有用であると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自己炎症症候群は大関節優位の関節炎を発症するなど、小関節優位の関節炎を発症する関節リウマチ（RA）とは区別される。しかし、自己炎症症候群は患者数が少ないことや動物モデルが樹立されていないこともあり、その病態解明や治療法の開発は進んでいなかった。本研究では、自己炎症症候群の表現型を再現する動物モデルを新規に樹立し、その解析からIL-6、IL-17およびStat3が自己炎症症候群の治療標的となり得ることを示し得た点で、学術的また社会的意義があると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Insulin-like growth factor-I is required to maintain muscle volume in adult mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Oike T, Kaneko Y, Miyamoto K, Funayama A, Oya A, Nishiwaki T, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 627-635
  • DOI: 10.1007/s00774-018-0964-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated Creatine Kinase and Lactic Acid Dehydrogenase and Decreased Osteocalcin and Uncarboxylated Osteocalcin are Associated with Bone Stress Injuries in Young Female Athletes (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Oguma Y, Sato Y, Kobayashi T, Ito E, Tani M, Miyamoto K, Nishiwaki Y, Ishida H, Otani T, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 18019-18019
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36982-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-6, IL-17 and Stat3 are required for auto-inflammatory syndrome development in mouse. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Kanagawa H, Sato Y, Kobayashi T, Nakatsukasa H, Miyamoto K, Nakamura S, Kaneko Y, Kobayashi S, Harato K, Yoshimura A, Iwakura Y, Takeuchi T, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: - 号: 1 ページ: 15783-15783
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34173-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 is required to inhibit foreign body giant cell formation and activate osteoclasts under inflammatory and infectious conditions (2018)
  • 著者名/発表者名: Oya A, Katsuyama E, Morita M, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nishiwaki T, Funayama A, Fujita Y, Kobayashi T, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: - 号: 6 ページ: 679-690
  • DOI: 10.1007/s00774-017-0890-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolomics-based profiles predictive of low bone mass in menopausal women. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Hirayama A, Sato Y, Koboyashi T, Katsuyama E, Kanagawa H, Fujie A, Morita M, Watanabe R, Tando T, Miyamoto K, Tsuji T, Funayama A, Soga T, Tomita M, Nakamura M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Bone Rep 巻: 9 ページ: 11-18
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2018.06.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stat3 as a potential therapeutic target for rheumatoid arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nakamura S, Kaneko Y, Kobayashi S, Harato K, Saya H, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 10965-10965
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11233-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enpp1 is an anti-aging factor that regulates Klotho under phosphate overload conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Fujita N, Sato Y, Kobayashi T, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Kuro-O M, Michigami T, Fukumoto S, Tsuji T, Toyama Y, Nakamura M, Matsumoto M, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 7786
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07341-2
  • NAID: 120006535028
  • URL: https://tokushima-u.repo.nii.ac.jp/records/2005548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevation of pro-inflammatory cytokine levels following anti-resorptive drug treatment is required for osteonecrosis development in infectious osteomyelitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Nakamura S, Keneko Y, Miyamoto K, Ishihara K, Iwakura Y, Ishii K, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 46322-46322
  • DOI: 10.1038/srep46322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The nicotinic acetylcholine receptor α7 subunit is an essential negative regulator of bone mass. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mito K, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nitta E, Iwama A, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 45597-45597
  • DOI: 10.1038/srep45597
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A missense single nucleotide polymorphism in the ALDH2 gene, rs671, is associated with hip fracture. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshima K, Nishiwaki Y, Suda Y, Niki Y, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Uchida H, Inokuchi W, Tsuji T, Funayama A, Nakamura M, Matsumoto M, Toyama Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 428-428
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00503-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A serum metabolomics-based profile in low bone mineral density postmenopausal women. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Hirayama A, Sato Y, Koboyashi T, Katsuyama E, Kanagawa H, Miyamoto H, Mori T, Yoshida S, Fujie A, Morita M, Watanabe R, Tando T, Miyamoto K, Tsuji T, Funayama A, Nakamura M, Matsumoto M, Soga T, Tomita M, Toyama Y.
  • 雑誌名: Bone 巻: 95 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.bone.2016.10.027
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective estrogen receptor modulators and the vitamin D analogue eldecalcitol block bone loss in male osteoporosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Tando T, Morita M, Miyamoto K, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Matsumoto M, Nakamura M, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 482 号: 4 ページ: 1430-1436
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.053
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ibandronate concomitantly blocks immobilization-induced bone and muscle atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Fujita N, Takeda S, Sato Y, Kobayashi T, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Matsumoto Y, Matsumoto M, Nakamura M, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 480 号: 4 ページ: 662-668
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective Estrogen Receptor Modulators Suppress Hif1α Protein Accumulation in Mouse Osteoclasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Sato Y, Iwasaki R, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Miyamoto K, Toyama Y, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 11 ページ: e0165922-e0165922
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165922
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Smad4 is required to inhibit osteoclastogenesis and maintain bone mass (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Yoshida S, Iwasaki R, Yasui T, Sato Y, Kobayashi T, Watanabe R, Oike T, Miyamoto K, Takami M, Ozato K, Deng CX, Aburatani H, Tanaka S, Yoshimura A, Toyama Y, Matsumoto M, Nakamura M, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 35221-35221
  • DOI: 10.1038/srep35221
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Smad2/3 Proteins Are Required for Immobilization-induced Skeletal Muscle Atrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Tando T, Hirayama A, Furukawa M, Sato Y, Kobayashi T, Funayama A, Kanaji A, Hao W, Watanabe R, Morita M, Oike T, Miyamoto K, Soga T, Nomura M, Yoshimura A, Tomita M, Matsumoto M, Nakamura M, Toyama Y, Miyamoto T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 23 ページ: 12184-94
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.680579
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vitamin D Deficiency with High Intact PTH Levels is More Common in Younger than in Older Women: A Study of Women Aged 39–64 Years (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Katsuyama E, Kanagawa H, Fujie A, Miyamoto H, Yoshida S, Mori T, Miyamoto K, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura M, Matsumoto M, Nishiwaki Y, Hirose H, Kanda T, Saito I, Toyama Y.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｋｅｉｏ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 巻: 65 号: 2 ページ: 33-38
  • DOI: 10.2302/kjm.2015-0010-OA
  • NAID: 130005158314
  • ISSN: 0022-9717, 1880-1293
  • 査読あり / 謝辞記載あり