子宮平滑筋肉腫の治療標的であるAnnexin A4の機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K11137
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤田 征巳 大阪大学, 医学系研究科, 招へい准教授 (60303963)
• 研究分担者: 松崎 慎哉 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (00467565) ; 上田 豊 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10346215) ; 高田 友美 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30437420) ; 小林 栄仁 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50614773) ; 吉野 潔 産業医科大学, 医学部, 教授 (90362730)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Annexin A4 / プラチナトランスポーター / 子宮平滑筋肉腫 / 抗癌剤耐性 / 中和抗体

研究成果の概要

子宮平滑筋肉腫(LMS)は極めて予後不良であり新規治療法の開発はもちろん、治療の可能性につながる因子の同定がのぞまれる。申請者はプラチナ製剤の耐性に強く関与しているAnnexin A4 (Anx A4)がLMSの治療標的となりうるかを解析した。Anx A4はLMS細胞株3株のうち2株で、臨床検体では20例中11例(55%)で発現を認めた。SK-LMS細胞株に対し、siRNAを用いAnx A4の発現を抑制したところ、シスプラチンの50%阻害濃度は17.2μMから9.4μMへと有意に低下した(p<0.01)。機序としてはシスプラチン暴露後の細胞内プラチナ蓄積量が増加する事を見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

プラチナ耐性に大きく関わる因子として我々はAnx A4の解析を続けており、卵巣癌や子宮内膜癌において有望な治療標的因子となることを報告している。しかし、予後不良な子宮平滑筋肉腫での解析は行えていなかった。本研究は、Anx A4の発現が子宮平滑筋肉腫にもあることが示し、また卵巣癌や子宮内膜癌と同様に治療標的因子になりうることを示したことで非常に有意義である。
子宮平滑筋肉腫は前述の様に非常に予後不良な疾患であり、Anx A4が有望な治療標的であることが示されたことは子宮平滑筋肉腫に苦しむ患者の予後を改善しうるため、社会的にも貢献できる研究だと考える。

研究成果

• [雑誌論文] LSR Antibody Therapy Inhibits Ovarian Epithelial Tumor Growth by Inhibiting Lipid Uptake (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu K, Serada S, Enomoto T, Takahashi Y, Nakagawa S, Nojima S, Morimoto A, Matsuzaki S, Yokoyama T, Takahashi T, Fujimoto M, Takemori H, Ueda Y, Yoshino K, Morii E, Kimura T, Naka T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 78 号: 2 ページ: 516-27
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-0910
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination chemotherapy with irinotecan and gemcitabine for taxane/platinum-resistant/refractory ovarian and primary peritoneal cancer: a multicenter phase I/II trial (GOGO-Ov 6) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshino K, Kamiura S, Yokoi T, Nakae R, Fujita M, Takemura M, Adachi K, Wakimoto A, Nishizaki T, Shiki Y, Tsutsui T, Kanda Y, Kobayashi E, Hashimoto K, Mabuchi S, Ueda Y, Sawada K, Tomimatsu T, Kimura T
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 80 号: 6 ページ: 1239-47
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3468-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salvage chemotherapy with taxane and platinum for women with recurrent uterine carcinosarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Ross MS, et al
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: 147 号: 3 ページ: 565-71
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2017.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Struggles within Japan's national HPV vaccination: a proposal for future strategy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y. Ueda, Y. Kimura, T.
  • 雑誌名: Hum Vaccin Immunother 巻: 6 号: 5 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1080/21645515.2016.1267085
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Drug screening and grouping by sensitivity with a panel of primary cultured cancer spheroids derived from endometrial cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Kiyohara Y, Yoshino K, Kubota S, Okuyama H, Endo H, Ueda Y, Kimura T, Kimura T, Kamiura S, Inoue M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 4 ページ: 452-460
  • DOI: 10.1111/cas.12898
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcomes for girls without HPV vaccination in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y. Ueda, Y. Egawa-Takata, T. Yagi, A. Yoshino, K. Kimura, T.
  • 雑誌名: Lancet Oncol 巻: 17(7) 号: 7 ページ: 868-9
  • DOI: 10.1016/s1470-2045(16)00147-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of an efficient strategy to improve HPV immunization coverage in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagi, A. Ueda, Y. Egawa-Takata, T. Tanaka, Y. Morimoto, A. Terai, Y. Ohmichi, M. Ichimura, T. Sumi, T. Murata, H. Okada, H. Nakai, H. Mandai, M. Yoshino, K. Kimura, T. Saito, J. Kudoh, R. Sekine, M. Enomoto, T. Hirai, K. Horikoshi, Y. Takagi, T. Shimura, K.
  • 雑誌名: BMC Public Health 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 1013-1013
  • DOI: 10.1186/s12889-016-3676-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mothers' attitudes in Japan regarding cervical cancer screening correlates with intention to recommend cervical cancer screening for daughters. (2016)
  • 著者名/発表者名: Egawa-Takata T, Ueda Y, Tanaka Y, Morimoto A, Kubota S, Yagi A, Terai Y, Ohmichi M, Ichimura T, Sumi T, Murata H, Okada H, Nakai H, Mandai M, Yoshino K, Kimura T, Saito J, Kudo R, Sekine M, Enomoto T, Horikoshi Y, Takagi T, Shimura K.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 21 号: 5 ページ: 962-968
  • DOI: 10.1007/s10147-016-0970-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese Crisis of HPV Vaccination (2016)
  • 著者名/発表者名: Sekine, M. Kudo, R. Adachi, S. Yamaguchi, M. Ueda, Y. Takata, T. Morimoto, A. Tanaka, Y. Yagi, A. Miyagi, E. Enomoto, T.
  • 雑誌名: Int J Pathol Clin Res 巻: 2(2) ページ: 039-039
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 2',4'bridged nucleic acid antisense for Annexin A4 Improve platinum drug resistance of ovarian (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Yoshino K, Kakubari R, Matsuzaki S, Okazawa A, Matsuzaki S, Kobayashi E, Ueda Y, Naka T, Kimura T
  • 学会等名: 第69回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 【ワークショップ】Novel strategy to overcome platinum resistance＜優秀演題賞＞ (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakuda M, Matsuzaki S, Nakae R, Tanaka Y, Iwamiya T, Okazawa A, Kobayashi E, Ueda Y, Yoshino K, Kimura T
  • 学会等名: 第69回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Key role of Notch-ASCL1 pathway for trans-differentiation in a mixed small cell carcinoma/adenocarcinoma of uterine cervix (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubota S, Kiyohara Y, Okazawa A, Matsuzaki S, Kobayashi E, Ueda Y, Yoshino K, Kimura T, Inoue M
  • 学会等名: 第69回日本産科婦人科学学会学術講演会
• [学会発表] アネキシンA4に対するアンチセンス核酸は卵巣明細胞癌の薬剤耐性を改善させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 角張玲沙 中川慧 世良田聡 松崎慎哉 上田豊 吉野潔 笠原勇矢 小比賀聡 仲哲治 木村正
  • 学会等名: 第59回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] Antisense oligonucleotide of Annexin A4 improved platinum resistance in ovarian clear cell cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakubari R, Serada S, Nakagawa S, Matuzaki S, Ueda Y, Yoshino K, Naka T, Kimura T
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Ex vivo chemosensitivity assay using patient-derived spheroids of epithelial ovarian cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Kubota S, Kiyohara Y, Endo H, Kondo J, Matsuzaki S, Kimura T, Ueda Y, Yoshino K, Kamiura S, Kimura T, Inoue M
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Novel strategy to overcome platinum resistance in leiomyosarcoma (LMS); blocking ATP7B by copper ion (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakuda M, Matsuzaki S, Nakae R, Tanaka Y, Iwamiya T, Okazawa A, Kobayashi E, Ueda Y, Yoshino K, Kimura T
  • 学会等名: The 69th Annual Congress of the Japanese Society of Obstetrics and Gynecology
  • 国際学会
• [学会発表] ATP7A is a promising therapeutic target for uterine leiomyosarcoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kakuda, M. Matsuzaki, S. Tanaka, Y. Takata, T. Kobayashi, E. Ueda, Y. Yoshino, K. Kimura, T.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Disparities in the incidence of HPV 16/18 infections among young females depending on an unfortunate year of birth (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y. Ueda, Y. Yagi, A. Takata, T. Matsuzaki, S. Yoshino, K. Satoh, M. Miyagi, E. Enomoto, T. Nakayama, T. Morii, E. Kimura, T.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor（LSR）can be a new therapeutic target for ovarian cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoko, M. Hiramatsu, K. Serata, S. Nakagawa, S. Shinya, M. Fujimoto, Y. Ueda, Y. Yoshino, K. Enomoto, T. Kimura, T. Naka, T.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 抗 Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor（LSR）抗体は卵巣癌の新規治療法になりうる (2016)
  • 著者名/発表者名: 崎聖子 平松 宏祐 世良田聡 中川慧 松崎慎哉 小林栄仁 上田豊 吉野潔 木村正 仲哲治
  • 学会等名: 第56回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] ATP7A は子宮平滑筋肉腫の治療標的である (2016)
  • 著者名/発表者名: 角田守 松崎慎哉 田中佑典 森本晶子 高田友美 小林栄仁 上田豊 吉野潔 木村正
  • 学会等名: 第15回日本婦人科がん分子標的研究会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-08-19
• [学会発表] 抗 Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor（LSR）抗体は卵巣癌の新規治療法になりうる (2016)
  • 著者名/発表者名: 松崎聖子 平松 宏祐 世良田聡 中川慧 松崎慎哉 小林栄仁 上田豊 吉野潔 木村正 仲哲治
  • 学会等名: 15回日本婦人科がん分子標的研究会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-08-19
• [学会発表] AdSOCS-1はPD-L1を抑制して抗腫瘍免疫を増強し卵巣癌に対する強力な抗腫瘍免疫効果を発揮する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川慧 世良田聡 松崎慎哉 高田友美 小林栄仁 上田豊 吉野潔 仲哲治 木村正
  • 学会等名: 第58回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2016-07-08
• [学会発表] ATP7Bは子宮平滑筋肉腫の治療標的である (2016)
  • 著者名/発表者名: 角田守 松崎慎哉 田中佑典 高田友美 小林栄仁 上田豊 吉野潔 木村正
  • 学会等名: 第58回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2016-07-08
• [学会発表] 抗Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor(LSR)抗体は卵巣癌の治療法になりうる (2016)
  • 著者名/発表者名: 松崎聖子 平松宏祐 世良田聡 中川慧 松崎慎哉 高田友美 小林栄仁 上田豊 吉野潔 木村正 仲哲治
  • 学会等名: 第58回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2016-07-08
• [学会発表] Anti-LSR monoclonal antibody inhibits ovarian cancer growth via inhibition of lipid metabolism (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu, K. Yoshino, K. Enomoto, T. Nakagawa, S. Morimoto, A. Yokoyama, T. Amemiya, K. Matsuzaki, S. Kobayashi, E. Ueda, Y. Naka, T. Kimura, T.
  • 学会等名: 第68回日本産科婦人科学学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] SOCS-1 enhances T call-mediated anti-tumor immunity by negative regulation of PD-L1 and inhibits cancer proliferation (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, S. Yoshino, K. Matsuzaki. S. Mastuzaki, S. Takata, T. Kobayashi, E. Ueda, Y. Naka, T. Kimura, T.
  • 学会等名: 第68回日本産科婦人科学学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] ATP7A is a promising therapeutic target for uterine leiomyosarcoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kakuda, M. Matsuzaki, S. Tanaka, Y. Takata, T. Kobayashi, E. Ueda, Y. Yoshino, K. Kimura, T.
  • 学会等名: 第68回日本産科婦人科学学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] “Smartscopy” as a new device to identify the precancerous diseases of the uterine cervix : a pilot study (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y. Ueda, Y. Kakuda, M. Kubota, S. Matsuzaki, S. Nakagawa, S. Takata, T. Matsuzaki, S. Kobayashi, E. Yoshino, K. Kimura, T.
  • 学会等名: 第68回日本産科婦人科学学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] SOCS-1 inhibits tumor growth by enhancing T cell mediated antitumor immunity related to PD-L1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, S. Serada, S. Satoko, M. Ueda, Y. Yoshino, K. Fujimoto, M. Kimura, T. Naka, T.
  • 学会等名: The 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] ATP7B is a promising therapeutic target for uterine leiomyosarcoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kakuda, M. Matsuzaki, S. Tanaka, Y. Takata, T. Kobayashi, E. Ueda, Y. Kimura, T.
  • 学会等名: The 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Dynamic change of differentiation in spheroids derived from mixed small cell carcinoma/adenocarcinoma of the uterine cervix (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota, S. Nakajima, A. Kiyohara, Y. Endo, H. Okuyama, H. Yoshino, K. Kimura, T. Inoue, M.
  • 学会等名: The 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) can be a new therapeutic target of ovarian cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoko, M. Hiramatsu, K. Serada, S. Nakagawa, S. Shinya, M. Ueda, Y. Fujimoto, M. Yoshino, K. Kimura, T. Naka, T.
  • 学会等名: The 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [図書] Advances in Medicine and Biology (2017)
  • 著者名/発表者名: Otake A, Ueda Y, Matsuzaki S, Yoshino K, Kimura T
  • 出版者: Nova Science Publishers
  • ISBN: 9781536120691
• [図書] Handbook of Gynecology (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo, M. Ueda, Y. Kimura, T. Matsuo, K.
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Spring Nature
• [図書] Frontiers in Drug Design & Discovery vol. 7 (2016)
  • 著者名/発表者名: Otake, A. Matsuzaki, S. Ueda, Y. Yoshino, K.
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Bentham Science