遺伝学的所見に基づくＡＮＳＤ、中耳奇形の新分類の確立

• 研究課題/領域番号: 16K11176
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 野口 佳裕 信州大学, 医学部, 特任教授 (50282752)
• 研究協力者: 宇佐美 真一 ; 西尾 信哉
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 難聴 / 遺伝子 / 中耳奇形 / ANSD / エクソーム解析 / 遺伝子解析 / 遺伝学 / auditory neuropathy / マウス

研究成果の概要

本研究では、DNA採取と純音聴力検査を実施した8例(難聴者4例、非難聴者4例)を含む常染色体優性の非症候群性中耳奇形家系および3世代にわたる常染色体優性遺伝ANSD家系を対象に全エクソーム解析を実施した。中耳奇形に関しては、7例のDNAを用い、次世代シークエンサーに よる全エクソーム解析を行った。見出された変異のうち家族歴との整合性を確認したところ、7つの遺伝子に候補変異を同定した。このうち、HOXA2遺伝子は発生に関与する転写因子をコードしており、これまでに常染色体劣性・優性遺伝形式をとる小耳症の原因遺伝子として報告されている遺伝子であり、遺伝性中耳奇形の新規原因遺伝子であると結論づけた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究により、遺伝的背景のほとんど明らかとなっていない遺伝性の中耳奇形に関して新規の原因遺伝子を同定することができた。このことは、今後の病態解明や治療法開発などに有用であるだけでなく、聴覚生理の理解の上でも重要な基盤となる。特に、見出された変異が転写因子であることより、発生の際にどのような役割を果たしているかの解明が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] WFS1 mutation screening in a large series of Japanese hearing loss patients: Massively parallel DNA sequencing-based analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Miyagawa M, Nishio SY, Moteki H, Fujikawa T, Ohyama K, Sakaguchi H, Miyanohara I, Sugaya A, Naito Y, Morita SY, Kanda Y, Takahashi M, Ishikawa K, Nagano Y, Tono T, Oshikawa C, Kihara C, Takahashi H, Noguchi Y, Usami SI.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 3 ページ: e0193359-e0193359
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0193359
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] POU4F3 mutation screening in Japanese hearing loss patients: Massively parallel DNA sequencing-based analysis identified novel variants associated with autosomal dominant hearing loss. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitano T, Miyagawa M, Nishio SY, Moteki H, Oda K, Ohyama K, Miyazaki H, Hidaka H, Nakamura KI, Murata T, Matsuoka R, Ohta Y, Nishiyama N, Kumakawa K, Furutate S, Iwasaki S, Yamada T, Ohta Y, Uehara N, Noguchi Y, Usami SI.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 5 ページ: e0177636-e0177636
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177636
  • NAID: 120006373770
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 日常診療における遺伝子診断ー診療の手引きをふまえて (2017)
  • 著者名/発表者名: 野口佳裕
  • 雑誌名: Otol Jpn 巻: 27 ページ: 43-48
  • NAID: 130007592427
  • 査読あり
• [雑誌論文] 難聴遺伝子検査 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野口佳裕
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科頭頸部外科 巻: 89 ページ: 95-99
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nationwide study on enlargement of the vestibular aqueduct in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Y, Fukuda S, Fukushima K, Gyo K, Hara A, Nakashima T, Ogawa K, Okamoto M, Sato H, Usami S, Yamasoba T, Yokoyama T, Kitamura K.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 44 ページ: 33-39
  • 査読あり
• [学会発表] Two Different Sequencing Platforms Identified an Additional Phenotype Caused by a HOXA2 Variant in a Family with Mixed Hearing Loss and Middle Ear Anomaly without Microtia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Noguchi, Shin-ya Nishio, Shin-ichi Usami
  • 学会等名: Association for Research in Otolaryngology(ARO) 2019
• [学会発表] 一側混合性難聴に対する人工中耳（Vbrant Soundbridge）の１症例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋優宏、岩崎聡、古舘佐起子、野口佳裕、岡野光博、宇佐美真一
  • 学会等名: 第28回日本耳科学会
• [学会発表] A duplication mutation in HOXA2 causes autosomal dominant nonsyndromic mixed hearing loss and middle ear anomaly. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Y, Usami S
  • 学会等名: Association for Research in Otolaryngology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 外耳、中耳奇形例に対するHOXA2遺伝子解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野口佳裕、西尾信哉、和佐野浩一郎、宇佐美真一
  • 学会等名: 第118回日本耳鼻咽喉科学会学術講演会
• [学会発表] 次世代シーケンサーにより見出されたPOU4F3遺伝子変異症例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北野友裕、宮川麻衣子、西尾信哉、茂木英明、野口佳裕、宇佐美真一
  • 学会等名: 第118回日本耳鼻咽喉科学会学術講演会
• [学会発表] ヌーナン症候群および類縁疾患における人工内耳 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野口佳裕、宮川麻衣子、茂木英明、宇佐美真一
  • 学会等名: 第62回 日本聴覚医学会総会
• [学会発表] HOXA2重複変異は常染色体優性非症候群性混合性難聴と中耳奇形を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 野口佳裕、西尾信哉、和佐野浩一郎、藤川太郎、木村彰方
  • 学会等名: 第62回 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 回転性めまいの有無による前庭水管拡大症例の臨床的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野口佳裕、喜多村健、宇佐美真一
  • 学会等名: 第76回日本めまい平衡医学会
• [学会発表] HOXA2変異によるアブミ骨奇形を呈する常染色体優性遺伝性混合性難聴 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野口佳裕、 西尾信哉、宇佐美真一
  • 学会等名: 第26回日本耳科学会
  • 発表場所: ホテル国際21（長野市）
  • 年月日: 2016-10-05
• [学会発表] 日常診療における遺伝子診断ー診療の手引きをふまえて (2016)
  • 著者名/発表者名: 野口佳裕
  • 学会等名: 第26回日本耳科学会
  • 発表場所: ホテル国際21（長野市）
  • 年月日: 2016-10-05
• [学会発表] 次世代シーケンサーにより見出されたPOU4F3遺伝子変異症例の臨床像 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北野友裕、宮川麻衣子、西尾信哉、茂木英明、野口佳裕、宇佐美真一
  • 学会等名: 第26回日本耳科学会
  • 発表場所: ホテル国際21（長野市）
  • 年月日: 2016-10-05