IKZF1による眼表面炎症制御機構の解明ならびに新規抗炎症治療薬への応用

• 研究課題/領域番号: 16K11327
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 上田 真由美 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60398386)
• 研究協力者: 西垣 裕美 ; 大迫 清子
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: IKZF1 / 皮膚粘膜炎症 / 眼表面炎症 / 上皮細胞 / 炎症制御 / 眼表面上皮 / 眼免疫学

研究成果の概要

IKZF1による皮膚粘膜炎症（眼表面炎症含む）の制御機構を解析して、IKZF1がリンパ球だけではなく、眼表面上皮や皮膚表皮に発現していることを明らかとした。さらに、ヒト培養上皮細胞において、IKZF1は、TLR3リガンドであるpolyI:Cで誘導されること、IKZF1を抑制すると様々な炎症性サイトカインの産生が抑制されることを明らかとした。また、ケラチン５をプロモーターとして結膜上皮ならびに皮膚表皮等上皮特異的にIKZF1を強発現させたIKZF1 Tgマウスは、皮膚粘膜炎症を自然発症すること、IKZF1 Tgマウスの表皮では、様々な遺伝子が強発現していることを明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

全ゲノム関連解析によりIKZF1遺伝子が皮膚粘膜炎症性疾患の発症に大きく関与していることが研究代表者の以前の研究で明らかとなっている。本研究は、生体において、IKZF1遺伝子が皮膚粘膜炎症を制御していることを世界で初めて発見した重要な研究である。本研究により、IKZF1は皮膚粘膜炎症疾患に対する新規治療薬の標的となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Distinctly regulated functions and mobilization of CD11c-positive cells elicited by TLR3- and IPS-1 signaling in the cornea (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueta Mayumi、Hamuro Junji、Ohsako Suzuko、Kinoshita Shigeru
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: 206 ページ: 49-53
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2018.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Results of Detailed Investigations Into Stevens-Johnson Syndrome With Severe Ocular Complications (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueta Mayumi
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 59 号: 14 ページ: DES183-DES183
  • DOI: 10.1167/iovs.17-23537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucocutaneous inflammation in the Ikaros Family Zinc Finger 1-keratin 5-specific transgenic mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Hamuro J, Nishigaki H, Nakamura N, Shinomiya K, Mizushima K, Hitomi Y, Tamagawa-Mineoka R, Yokoi N, Naito Y, Tokunaga K, Katoh N, Sotozono C, Kinoshita S.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 73 号: 2 ページ: 395-404
  • DOI: 10.1111/all.13308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study using the ethnicity-specific Japonica array: identification of new susceptibility loci for cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe ocular complications (2017)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ueta , Hiromi Sawai*, Ryosei Shingaki, Yusuke Kawai, Chie Sotozono, Kaname Kojima, Kyung-Chul Yoon, Mee Kum Kim, Kyoung Yul Seo, Choun-Ki Joo, et al. *Contributed equally with the first author
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 号: 4 ページ: 485-489
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.160
  • NAID: 40021158280
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human Leukocyte Antigen Class I Genes Associated With Stevens-Johnson Syndrome and Severe Ocular Complications Following Use of Cold Medicine in a Brazilian Population. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Wakamatsu TH, Ueta M, Tokunaga K, Okada Y, Loureiro RR, Costa KA, Sallum JM, Milhomens JA, Inoue C, Sotozono C, Gomes JÁ, Kinoshita S
  • 雑誌名: JAMA Ophthalmol. 巻: in press 号: 4 ページ: 355-355
  • DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2017.0074
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma Lipid Profiling of Patients with Chronic Ocular Complications Caused by Stevens Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Ueta M, Maekawa K, Sotozono C, Kinoshita S, Saito Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 11 ページ: e0167402-e0167402
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167402
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Regulation of Ikzf1 inducible genes in epidermis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ueta, Hiromi Nishigaki, Suzuko Ohsako, Shigeru Kinoshita.
  • 学会等名: The European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of Ikzf1 inducible genes by TLR3 and IPS-1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ueta, Hiromi Nishigaki, Kiyoko Oosako, Shigeru Kinoshita
  • 学会等名: 2018 Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)
  • 国際学会
• [学会発表] Distinctly regulated functions and mobilization of CD11c-positive cells by TLR3- and IPS-1 signaling in the cornea (2018)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ueta, Junji Hamuro, Shigeru Kinoshita
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Ocular Surface inflammation is regulated by innate immunity ----- focusing on Stevens-Johnson syndrome ----- (2017)
  • 著者名/発表者名: MAYUMI UETA
  • 学会等名: 2017 Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)
  • 国際学会
• [学会発表] Elevated Expression of Ikaros Family Zinc Finger 1 (IKZF1) Exacerbates Mucocutaneous Inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ueta, Junji Hamuro, Naomi Nakamura,Risa Tamagawa-Mineoka, Norito Katoh, Shigeru Kinoshita.
  • 学会等名: The European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Skin Inflammation of Ikzf1-EGFP Transgenic Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: MAYUMI Ueta, Junji Hamuro, Shigeru Kinoshita,
  • 学会等名: The EAACI/ESCD Skin Allergy Meeting, SAM
  • 国際学会
• [学会発表] 感冒薬関連SJS疾患関連遺伝子IKZF1による皮膚粘膜炎症制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上田真由美、羽室淳爾、中村直美、峠岡理沙、加藤則人、人見祐基、徳永勝士、木下茂.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第６１回大会
• [学会発表] HLA and Stevens Johnson Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: MAYUMI UETA
  • 学会等名: I PANCORNEA CONGRESS
  • 発表場所: 米国、マイアミ
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pathology of Stevens-Johnson Syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ueta
  • 学会等名: 2nd Chulalongkorn Eye Center-Kyoto Prefectural University of Medicine Joint meeting
  • 発表場所: タイ、バンコク
  • 国際学会 / 招待講演