組織逆相タンパクアレイ基盤の確立とTNIK阻害剤コンパニオンマーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 16K14627
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 増田 万里 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (70435717)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 精密医療 / 逆相タンパクアレイ / RPPA / リン酸化タンパク / シグナル経路 / バイオマーカー / 大腸がん / Wnt シグナル / シグナルプロファイル / 分子標的治療薬 / 高精度医療 / Wntシグナル / トランスレーショナルリサーチ / 細胞・組織 / リン酸化プロファイリング / プロテオーム / TNIK阻害剤 / 癌

研究成果の概要

平成２８年度は、すい臓がんの肝転移の腫瘍の生検組織検体(凍結組織)を用いてRPPAの作製を検討し、手法の基礎を構築することができた。平成29年度は、凍結検体以外にも、ホルマリン固定後パラフィン包埋ブロックを用いた解析についても細胞RPPAとほぼ同じ条件でシグナル検出が可能であることを確認した。最終年度(平成３０年度)、組織RPPA作製法・染色法について、技術的最適化の詳細を進め、Standard operating procedureの作成に取り掛かった。また、本基盤を用いて、TNIK阻害剤の治療効果モニタリングマーカーの探索し、候補分子を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん精密医療はゲノム医療が中心であるが、検査後に治療が可能な症例は限られており、更なる改善が望まれている。腫瘍内のシグナル経路の異常をごく微量のサンプルから正確に把握できる逆相タンパクアレイを精密医療に応用できれば、現在、治療選択肢の無い患者にも薬剤の提示ができる可能性がある。本研究によって、組織RPPA基盤の確立することができれば、精密医療の質の向上をもたらす可能性がある。また、本基盤を用いてTNIK阻害剤のコンパニオンマーカー候補が同定できれば、薬剤開発を促進し、新たな大腸がん治療薬の創出に役立つと考えられるため社会への貢献度は高く重要な意義がある。

研究成果

• [国際共同研究] George Mason University(米国)
• [国際共同研究] George Mason University(米国)
• [雑誌論文] Hunting hidden pieces of signaling pathways in hepatocellular carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuda M.
  • 雑誌名: HepatoBiliary Surg Nutr. 巻: 1 号: 1 ページ: 74-76
  • DOI: 10.21037/hbsn.2018.10.10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Signaling pathway profiling using reverse-phase protein array and its clinical applications (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda Mari、Yamada Tesshi
  • 雑誌名: Expert Review of Proteomics 巻: 14 号: 7 ページ: 607-615
  • DOI: 10.1080/14789450.2017.1344101
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The emergence of TNIK as a therapeutic target for colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Yamada T.
  • 雑誌名: Expert Opin Ther Targets. 巻: 4 号: 4 ページ: 353-355
  • DOI: 10.1080/14728222.2017.1297799
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The emergence of TNIK inhibitors in cancer therapeutics. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Masuda M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 818-823
  • DOI: 10.1111/cas.13203
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Uno Y, Ohbayashi N, Ohata H, Mimata A, Kukimoto-Niino M, Moriyama H, Kashimoto S, Inoue T, Goto N, Okamoto K, Shirouzu M, Sawa M, Yamada T.
  • 雑誌名: Nature Comm. 巻: 7 号: 1 ページ: 12586-12586
  • DOI: 10.1038/ncomms12586
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Traf2-and Nck-interacting kinase (TNIK) inhibitor, NCB-0846, suppresses TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition in lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Sugano, M. Masuda, Y. Uno, N. Goto, M. Seike, M. Sawa, A. Gemma, T. Yamada.
  • 学会等名: AACR Annual meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] TRAF2 and NCK-interacting protein kinase (TNIK) regulates cancer stemness and adipogenesis of osteosarcoma cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Hirozane, M. Masuda, N. Goto, T. Sugano, N. Asano, E. Kobayashi, K. Horiuchi, H. Morioka, A. Kawai, M. Sawa, M. Matsumoto, M. Nakamura, T. Yamada.
  • 学会等名: AACR Annual meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 肉腫のプロテオゲノミクス解析：国際がんプロテオゲノミクスコンソーシアム（ICPC）. (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤格、服部恵美、塩澤久美子、尾野雅哉、増田万里、山田哲司.
  • 学会等名: 日本質量分析学会・日本プロテオーム学会2018年合同大会
• [学会発表] 肉腫のプロテオゲノミクス解析：国際がんプロテオゲノミクスコンソーシアム（ICPC）. (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤格、服部恵美、尾野雅哉、増田万里、川井章、山田哲司.
  • 学会等名: 第14 日本臨床プロテオゲノミクス研究会.
• [学会発表] TNIK is a novel molecular target for osteosarcoma treatment and controls osteosarcoma cell fate. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirozane, Mari Masuda, Naoko Goto, Teppei Sugano, Naofumi Asano, Eisuke Kobayashi, Akira Kawai, Keisuke Horiuchi, Morio Matsumoto, Masaya Nakamura, Masaaki Sawa, Hideo Morioka, Tesshi Yamada.
  • 学会等名: 2018 CTOS Annual Meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] Clarification of the Signaling Network Affected by the TNIK Inhibitor, NCB-0846, Using Reverse-phase Protein Array. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mari Masuda, Takeomi Inoue, Yuko Uno, Naoko Goto, Masaaki Sawa and Tesshi Yamada.
  • 学会等名: The Human Proteome Organization (HUPO) 2018 meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 網羅的ゲノム解析を用いた肺カルチノイドの新規治療標的遺伝子の同定. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮永晃彦、増田万里、蔦幸治、西島伸彦、清家正博、浅村尚生、弦間昭彦、山田哲司.
  • 学会等名: 第59回日本肺癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸がん幹細胞の遺伝子転写を標的とした新規分子標的治療薬の開発. (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田万里、弘實透、宇野佑子、澤匡明、山田哲司.
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的治療学会・TRワークショップ
• [学会発表] Application of the TNIK inhibitor, NCB-0846, to colorectal cancer treatment and beyond. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda M
  • 学会等名: 8th Global Reverse Phase Protein Array Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん精密医療における逆相タンパク基盤の有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田万里
  • 学会等名: 第15回北里疾患プロテオーム研究会
  • 招待講演
• [学会発表] がん高精度医療における逆相タンパクアレイ基盤の有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田万里
  • 学会等名: 北里疾患プロテオーム研究会 増田
  • 招待講演
• [学会発表] Application of Proteomic Technology in Development of Novel TNIK Inhibitor Blocking Wnt Signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Mari Masuda, Yuko Uno, Shigeki Kashimoto, Hideki Moriyama, Masaaki Sawa and Tesshi Yamada
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会２０１７年大会JHUPO第１５回大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Preclinical development of NCB-0846, a novel TNIK inhibitor that blocks Wnt signaling in colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Mari Masuda, Takeomi Inoue, Yuko Uno, Hideki Moriyama, Shigeki Kashimoto, Naoko Goto, Masaki Sawa and Tesshi Yamada
  • 学会等名: 第76回日本癌学会月術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 新規TNIK 阻害薬によるEMT 制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菅野哲平、増田万里、宇野佑子、森山英樹、後藤尚子、清家正博、澤匡明、弦間昭彦、山田哲司
  • 学会等名: 第76回日本癌学会月術総会
  • 国際学会
• [学会発表] TNIK は骨肉腫の新規治療標的となりうる (2017)
  • 著者名/発表者名: 弘實透、増田万里、後藤尚子、浅野尚文、小林英介、川井章、堀内圭輔、澤匡明、山田哲司
  • 学会等名: 第76回日本癌学会月術総会
  • 国際学会
• [学会発表] TNIK 阻害剤はWnt シグナルを減弱させてがん幹細胞画分を減少させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 宇野佑子、増田万里、森山英樹、澤匡明、山田哲司
  • 学会等名: 第76回日本癌学会月術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 弘實透，増田万里，浅野尚文，小林英介，川井章，堀内圭輔，松本守雄，澤匡明，森岡秀夫，中村雅也，山田哲司 (2017)
  • 著者名/発表者名: TRAF2 and NCK-interacting protein kinase（TNIK）は骨肉腫の分子標的となりうる
  • 学会等名: 日本整形外科学会基礎学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 弘實 透，増田万里，後藤尚子，菅野哲平，浅野尚文，小林英介，川井 章，堀内圭輔，松本守雄，中村雅也，澤 匡明，森岡秀夫，山田哲司 (2017)
  • 著者名/発表者名: 骨肉腫治療におけるTNIK阻害剤の可能性
  • 学会等名: 分子腫瘍マーカー研究会
• [学会発表] A novel TNIK inhibitor potently downregulates cancer stem cell population through attenuation of Wnt signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Uno, Hideki Moriyama, Shigeki Kashimoto, Mari Masuda, Masaaki Sawa, Tesshi Yamada
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of Signaling Pathways Affected by TNIK Inhibitor, NCB-0846, Using Reverse-Phase Protein Array (2017)
  • 著者名/発表者名: Mari Masuda, Takeomi Inoue, Yuko Uno, Masaaki Sawa and Tesshi Yamada
  • 学会等名: RPPA Global Workshop 2017 Dublin
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Therapeutic target discovery by cancer proteomics in the era of large-scale genome-resequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Tesshi Yamada and Mari Masuda
  • 学会等名: HUPO 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Developing therapeutic intervention of Wnt signaling pathway in colorectal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Mari Masuda, Yuko Uno, Hirokazu Ohata, Hideki Moriyama, Naoko Goto, Koji Okamoto, Masaki Sawa and Tesshi Yamada
  • 学会等名: The 76the Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama, Japan
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A novel Traf2- and Nck-interacting kinase inhibitor suppresses epithelial mesenchymal transition (2016)
  • 著者名/発表者名: Teppei Sugano, Mari Masuda, Yuko Uno, Hideki Moriyama, Naoko Goto, Masahiro Seike, Masaaki Sawa, Akihiko Gemma, Tesshi Yamada
  • 学会等名: The 76the Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama, Japan
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] Yuko Uno, Mari Masuda, Hideki Moriyama, Masaaki Sawa, Tesshi Yamada (2016)
  • 著者名/発表者名: Inhibition of TNIK impairs cancer cell motility through attenuation of Wnt signaling
  • 学会等名: The 76the Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama, Japan
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] Preclinical Characterization Of A Novel TNIK Inhibitor, NCB-0846, By Proteomic Profiling Of Signaling Pathways Using Reverse-Phase Protein Array (2016)
  • 著者名/発表者名: Mari Masuda, Takeomi Inoue, Yuko Uno, Masaaki Sawa and Tesshi Yamada
  • 学会等名: ６th Global Reverse Phase Protein Array Workshop
  • 発表場所: NMI Naural and Medical Science Institute at the University of Tubingen, Germany
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Biomarkers in Cancer Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Miyanaga, Mari Masuda, Tesshi Yamada
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] 大腸がんの幹細胞増殖を抑える新規化合物発見から創薬へ (2017)
  • 著者名/発表者名: 増田万里
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 日経サイエンス
• [備考] 個別医療に有用なバイオマーカーの開発
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/genetics/project/030/index.html#kobetsu
• [備考] 個別医療に有用なバイオマーカーの開発
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/department/clinical_proteomics/project/030/index.html
• [備考] 国立がん研究センター研究所・連携研究室（増田グループ）
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/genetics/project/index.html
• [備考] 大腸がん幹細胞を抑制する新規化合物を創出
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/press_release_20160826.html
• [備考] 大腸がん幹細胞を抑制する新規化合物を創出
  • URL: http://www.amed.go.jp/news/release_20160826.html
• [備考] 大腸がん幹細胞を抑制する新規化合物NCB-0846を同定－国がんら
  • URL: http://www.qlifepro.com/news/20160830/identifying-novel-compounds-which-inhibit-ncb-0846-colon-cancer-stem-cells.html
• [備考] 大腸がん幹細胞を抑制、がん細胞を根絶できる化合物 がん研、理研などが実用化目指す
  • URL: http://www.agingstyle.com/2016/09/11001414.html
• [備考] 【最新医療】大腸がんの幹細胞の働きを抑える新規治療薬開発に期待
  • URL: http://www.akiramenai-gan.com/medical_contents/disease/disease03/61931/