新規脳内糖化ステロール群の発見に基づくステロール代謝経路の再構築

• 研究課題/領域番号: 16K14687
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 構造生物化学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 平林 義雄 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 客員主管研究員 (90106435)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ステロール / 糖化ステロール / 糖脂質 / グルコシルセラミド / 脳内ステロール代謝 / 神経変性疾患

研究成果の概要

申請者が脊椎動物の脳で発見した新規ステロール代謝産物・糖化ステロール群に着目し、脳において未知のステロール代謝経路が存在する可能性を検証した。新規糖化ステロール群の構造解析より、コレステロールや植物性ステロールにグルコースやガラクトースが結合した糖脂質が脳に存在することが初めて明らかになった。また、それらの合成・分解は、これまでステロール代謝への関与が知られていなかったグルコシルセラミド分解酵素によって行われることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳内新規糖化ステロール群の合成・分解を担うことが明らかになったグルコシルセラミド分解酵素は、その機能不全がパーキンソン病や小脳失調などの神経変性疾患の原因となる。脳内新規糖化ステロール群の代謝調節という新しい機能に着目することにより、グルコシルセラミド分解酵素の機能不全が神経変性疾患を引き起こすメカニズムを明らかにすることできる可能性があり、本研究成果の学術的・社会的意義は大きい。

研究成果

• [国際共同研究] ライデン大学(オランダ)
• [雑誌論文] Glucocerebrosidases catalyze a transgalactosylation reaction that yields a newly-identified brain sterol metabolite, galactosylated cholesterol (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, H., Ide, M., Nagatsuka, Y., Sayano, T., Nakanishi, E., Uemura, N., Yuyama, K., Yamaguchi, Y., Kamiguchi, H., Takahashi, R., Aerts, J. M. F. G., Greimel, P. and Hirabayashi, Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 16 ページ: 5257-5277
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.012502
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] グルコセレブロシダーゼによるステリルグルコシドの代謝制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子, 平林義雄
  • 雑誌名: 生化学 巻: 90 号: 3 ページ: 399-402
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2018.900399
  • NAID: 40021622671
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2018-06-25
• [雑誌論文] A novel function for glucocerebrosidase as a regulator of sterylglucoside metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama H. and Hirabayashi Y
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. 巻: 1861 号: 10 ページ: 2507-2514
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2017.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aglycon diversity of brain sterylglucosides: Structure determination of cholesteryl- and sitosterylglucoside. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama H, Nakajima K, Itoh Y, Sayano T, Ohashi Y, Yamaguchi Y, Greimel, P, Hirabayashi Y.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 巻: 57 号: 11 ページ: 2061-72
  • DOI: 10.1194/jlr.m071480
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 脳における新たなステロール代謝経路：糖化ステロール群の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子，平林義雄
  • 雑誌名: JSBMS Letters 巻: 41 ページ: 43-46
  • 査読あり
• [学会発表] Newly identified brain sterol metabolite glycosylated sterols are metabolized by β-glucocerebrosidase 1 and 2 in vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisako Akiyama, Mitsuko Ide, Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Yoshiki Yamaguchi, Hiroyuki Kamiguchi, Ryosuke Takahashi, Peter Greimel and Yoshio Hirabayashi
  • 学会等名: 25th International Symposium on Glycoconjugates
  • 国際学会
• [学会発表] グルコシルセラミド分解酵素による新規脳内ステロール代謝物・ステロール配糖体の代謝制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、井手三津子、中西悦郎、上村紀仁、山口芳樹、Peter Greimel、上口裕之、高橋良輔、平林義雄
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会大会
• [学会発表] Generation of cholesteryl glycosides by metabolic crosstalk between cholesterol and glycosphingolipid, and its biological implication (2019)
  • 著者名/発表者名: 平林義雄
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会大会
• [学会発表] ナゾの脳脂質、スフィンゴ脂質の発見から135年 － 新たなナゾへの挑戦 － (2019)
  • 著者名/発表者名: 平林義雄
  • 学会等名: ヘルスフードEXPO セラミド研究出版記念講演
  • 招待講演
• [学会発表] グルコシルセラミド分解酵素による脳内ステロール配糖体群の代謝制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、井手三津子、佐矢野智子、中西悦郎、上村紀仁、Peter Greimel、高橋良輔、平林義雄
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] Identification of novel brain sterol metabolite galactosylated cholesterol synthesized by glucocerebrosidases (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisako Akiyama, Yasuko Nagatsuka, Tomoko Sayano, Mitsuko Ide, Yoshiki Yamaguchi, Peter Greimel, Yoshio Hirabayashi
  • 学会等名: Glycolipid & Sphingolipid Biology, Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 脳における多様なステリルグリコシド：コレステロールおよび植物ステロール配糖体の完全構造決定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • 学会等名: 第65回質量分析総合討論会
• [学会発表] ステロールとスフィンゴ脂質の代謝的クロストークが生み出す新たな糖脂質 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、中嶋和紀、佐矢野智子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会
• [学会発表] 新規脳内糖化ステロール群の発見：多様なステロールおよび糖鎖構造 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、中嶋和紀、佐矢野智子、長塚靖子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • 学会等名: 第36回日本糖質学会
• [学会発表] HILIC-MS/MSを用いたパーキンソン病に関与する新規脳内糖脂質の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、長塚靖子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • 学会等名: 第41回日本医用マススペクトル学会年会
  • 発表場所: ウインクあいち (愛知県・名古屋市)
  • 年月日: 2016-09-15
  • 招待講演
• [学会発表] パーキンソン病発症因子・酸性グルコシルセラミド分解酵素GBA1の新規糖脂質代謝産物の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、長塚靖子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • 学会等名: 第35回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 高知市文化プラザ かるぽーと (高知県・高知市)
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] パーキンソン病に関与する新規脳内糖化ステロールの発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、中嶋和紀、伊藤喜之、佐矢野智子、長塚靖子、大橋陽子、山口芳樹、Peter Greimel、平林義雄
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: にぎわい交流館AU (秋田県・秋田市)
  • 年月日: 2016-06-09