テイルアンカー蛋白質の生合成マシナリー破綻が導く蛋白凝集病発症の新機構

• 研究課題/領域番号: 16K14699
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 首都大学東京
• 研究代表者: 川原 裕之 首都大学東京, 理工学研究科, 教授 (70291151)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: BAG6 / ユビキチン / プロテアソーム / テイルアンカー蛋白質 / タンパク質品質管理 / タンパク質分解 / タンパク質凝集 / シグナル配列 / テイルアンカータンパク質 / BAG6複合体 / UBQLN4 / BUILDドメイン / 構造不良膜タンパク質 / TAタンパク質

研究成果の概要

研究実績の概要
テイルアンカータンパク質は、シグナル配列を持たない一群の１回膜貫通型タンパク質である。我々の研究から、テイルアンカータンパク質の生合成プロセスが破綻すると、BAG6複合体がこれを細胞質で捕獲し、ユビキチン依存的タンパク質分解系に輸送することを見出した。さらに、細胞内膜タンパク質生合成の恒常性を維持する新システムの提案を行うことが出来た（Suzuki and Kawahara, EMBO Rep. 2016; Yamamoto et al., Sci. Rep., 2017）。一方、我々がBUILDドメインと初めて定義した領域が、基質の疎水性領域を認識することを見出した。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Francisco(U.S.A.)
• [国際共同研究] University of Mancester(英国)
• [国際共同研究] マンチェスター大学/生物学教室(英国)
• [国際共同研究] フランクフルト大学/医学部(ドイツ)
• [雑誌論文] ZFP36L2 is a cell cycle-regulated CCCH protein necessary for DNA lesion-induced S-phase arrest (2018)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Aya、Adachi Shungo、Yokota Naoto、Hatta Tomohisa、Natsume Tohru、Kawahara Hiroyuki
  • 雑誌名: Biology Open 巻: 7
  • DOI: 10.1242/bio.031575
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deubiquitylases USP5 and USP13 are recruited to and regulate heat-induced stress granules through their deubiquitylating activities (2018)
  • 著者名/発表者名: Xie Xuan、Matsumoto Shunsuke、Endo Akinori、Fukushima Toshiaki、Kawahara Hiroyuki、Saeki Yasushi、Komada Masayuki
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 131 号: 8 ページ: 210856-210856
  • DOI: 10.1242/jcs.210856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel phosphorelay-dependent control of ZFP36L1 protein during the cell cycle. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo, M., Noguchi, A., Matsuura, Y., Shimada, M., Yokota, N., Kawahara, H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Comm. 巻: in press 号: 2 ページ: 387-393
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elimination of a signal-sequence uncleaved form of defective HLA protein through BAG6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., Hayashishita, M., Minami, S., Suzuki, K., Hagiwara, T., Noguchi, A., and Kawahara, H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14975-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] UBQLN4 recognizes mislocalized transmembrane domain proteins and targets these to proteasomal degradation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Rigel Suzuki and Hiroyuki Kawahara
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 未定 号: 6 ページ: 842-857
  • DOI: 10.15252/embr.201541402
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A conserved island of BAG6/Scythe is related to ubiquitin domains and participates in short hydrophobicity recognition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Takahashi, T., Xie, Y., Minami, R., Yanagi, Y., Hayashishita, M., Suzuki, R., Yokota, N., Shimada, M., Mizushima, T., Kuwabara, N., Kato, R., Kawahara, H.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 283 号: 4 ページ: 662-677
  • DOI: 10.1111/febs.13618
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The C-terminal cytoplasmic tail of hedgehog receptor Patched1 is a platform for E3 ubiquitin ligase complexes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaki, Y., Kagawa, H., Hatta, T., Natsume, T., and Kawahara, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biochem. 巻: 414 号: 1-2 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1007/s11010-015-2643-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 酸化ストレス存在下のBAG6複合体の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横田直人、川原裕之
  • 学会等名: 第４０回日本分子生物学会 第９０回日本生化学会 生命科学系合同年会
• [学会発表] ミスローカライズしたGPIアンカー型タンパク質の代謝におけるBAG6の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大野靖枝、横田直人、川原 裕之
  • 学会等名: 第４０回日本分子生物学会 第９０回日本生化学会 生命科学系合同年会
• [学会発表] BAG6依存的なRab-GTPase分解機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋俊樹、川原 裕之
  • 学会等名: 第４０回日本分子生物学会 第９０回日本生化学会 生命科学系合同年会
• [学会発表] ミトコンドリアタンパク質を標的とするBAG6新規機能の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林下瑞希、川原 裕之
  • 学会等名: 第４０回日本分子生物学会 第９０回日本生化学会 生命科学系合同年会
• [学会発表] UBQLN4の基質認識機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木勘司、鈴木理滋、川原裕之
  • 学会等名: 第４０回日本分子生物学会 第９０回日本生化学会 生命科学系合同年会
• [学会発表] ミトコンドリアを標的としたBAG6新規機能の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林下瑞希
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ミスローカライズしたHLAの代謝におけるBAG6の機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本昂季
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター，仙台市
  • 年月日: 2016-09-27
• [学会発表] ＵＢＱＬＮ４による膜タンパク質品質管理機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木理滋
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター，仙台市
  • 年月日: 2016-09-27
• [学会発表] BAG6-Ubl4a複合体による不良膜タンパク質の品質管理機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 戸島麻子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター，仙台市
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] BAG6による不良タンパク質認識機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋俊樹
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター，仙台市
  • 年月日: 2016-09-26
• [備考] 首都大学東京 細胞生化学研究室ホームページ
  • URL: http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche
• [備考] 首都大学東京理工学研究科生命科学専攻細胞生化学研究室ホームページ１
  • URL: http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche
• [備考] 首都大学東京理工学研究科生命科学専攻細胞生化学研究室ホームページ２
  • URL: http://www.comp.tmu.ac.jp/saisei/index.html