アロステリック薬設計にむけた網羅的サンプリング

• 研究課題/領域番号: 16K14714
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物物理学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 木寺 詔紀 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (00186280)
• 研究協力者: 森次 圭 ; 安藤 美波 ; 西野 圭彦
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: タンパク質 / アロステリック相互作用 / 分子シミュレーション / タンパク質リン酸化酵素 / アロステリック創薬 / 蛋白質

研究成果の概要

タンパク質リン酸化酵素は、著名な抗がん薬の標的タンパク質である。しかし、多くの薬剤は、共通したATP結合部位に結合するため、薬剤の特異性が低くなる。そこで、ATP結合部位でないところに結合する「アロステリック薬剤」を大規模なシミュレーションを使って探索する研究を行った。まず、MEK1では、大規模なシミュレーションを行っても、その柔軟性が低いために、すでに知られているアロステリックサイトしか見つからなかった。次に、より大きな柔軟性を持つEGFR kinaseの計算を行ったところ、より多様な薬剤結合様式を持つことが示され、アロステリック薬剤の設計でのシミュレーションの有効性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

EGFR kinaseは、様々な薬剤を結合した147この立体構造情報がある。これらの構造多様性は、そのほとんどが結合している薬剤ではなく、結晶場、アミノ酸変異によって引き起こされており、それぞれの構造に適した薬剤が結合していることが分かり、薬剤設計における柔軟性の考慮が重要であることが示された。また、そのような薬剤結合部位の構造多様性が、局所的な構造変化では必ずしもなく、lobe間運動という全体構造によって起こっていることが示された。これによって、タンパク質リン酸化酵素における合理的薬剤設計の基本的枠組みができたものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Multiscale enhanced sampling of glucokinase: Regulation of the enzymatic reaction via a large scale domain motion (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Moritsugu, T. Terada, H. Kokubo, S. Endo, T. Tanaka, and A. Kidera
  • 雑誌名: J. Chem. Phys. 巻: 149 号: 7 ページ: 072314-072314
  • DOI: 10.1063/1.5027444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of the Ube2K/E2-25K and K48-linked di-ubiquitin complex provides structural insight into the mechanism of K48-specific tri-ubiquitin synthesis (2018)
  • 著者名/発表者名: J. G. Lee, H. S. Youn, J. Y. Kang, S. Y. Park, A. Kidera, Y. J. Yoo, and S. H. Eom
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 506 号: 1 ページ: 102-107
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.10.067
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic recognition and linkage specificity in K63 di-ubiquitin and TAB2 NZF domain complex (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Moritsugu, H. Nishi, K. Inariyama, M. Kobayashi, and A. Kidera
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 16478-16478
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34605-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Energetics and Conformational Pathways of Functional Rotation in the Multidrug Transporter AcrB (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Matsunaga, T. Yamane, T. Terada, K. Moritsugu, H. Fujisaki, S. Murakami, M. Ikeguchi, A. Kidera
  • 雑誌名: eLife 巻: 7 ページ: 1-19
  • DOI: 10.7554/elife.31715
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ionic scattering factors of atoms that compose biological molecules (2018)
  • 著者名/発表者名: Yonekura Koji、Matsuoka Rei、Yamashita Yoshiki、Yamane Tsutomu、Ikeguchi Mitsunori、Kidera Akinori、Maki-Yonekura Saori
  • 雑誌名: IUCrJ 巻: 5 号: 3 ページ: 348-353
  • DOI: 10.1107/s2052252518005237
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure of the Dnmt1 reader module complexed with a unique two-mono-ubiquitin mark on histone H3 reveals the basis for DNA methylation maintenance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama S, Nishiyama A, Saeki Y, Moritsugu K Morimoto D, Yamaguchi L, Arai N, Matsumura R, Kawakami T, Mishima Y, Hojo H, Shimamura S, Ishikawa F, Tajima S, Tanaka K, Ariyoshi M, Shirakawa M, Ikeguchi M, Kidera A, Suetake I, Arita K, Nakanishi M
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 68 号: 2 ページ: 350-360
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2017.09.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nature of self-diffusion in two-dimensional fluids (2017)
  • 著者名/発表者名: Choi Bongsik、Han Kyeong Hwan、Kim Changho、Talkner Peter、Kidera Akinori、Lee Eok Kyun
  • 雑誌名: New Journal of Physics 巻: 19 号: 12 ページ: 123038-123038
  • DOI: 10.1088/1367-2630/aa997d
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Free energy landscape of protein-ligand interactions coupled with protein structural changes (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Moritsugu, T. Terada, A. Kidera
  • 雑誌名: J. Phys. Chem. B 巻: 121 号: 4 ページ: 731-740
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.6b11696
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multiscale enhanced sampling for protein systems: An extension via adiabatic separation (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Moritsugu, T. Terada, A. Kidera
  • 雑誌名: Chem. Phys. Lett. 巻: 661 ページ: 279-283
  • DOI: 10.1016/j.cplett.2016.08.075
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Itinerary profiling to analyze a large number of protein-folding trajectories (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Ota, M. Ikeguchi, and A. Kidera
  • 雑誌名: Biophysics and Physicobiology 巻: 13 号: 0 ページ: 295-304
  • DOI: 10.2142/biophysico.13.0_295
  • NAID: 130005284046
  • ISSN: 2189-4779
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Molecular mechanism of the phosphorylation-driven enhancement of the HP1αCD/H3K9me complex formation revealed by replica-exchange molecular dynamics simulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Omori, Kei Moritsugu, Yoshifumi Nishimura, Akinori Kidera
  • 学会等名: Satoshi Omori, Kei Moritsugu, Yoshifumi Nishimura, Akinori Kidera
  • 国際学会
• [学会発表] 大規模シミュレーションによるグルコキナーゼ活性化機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森次圭, 寺田透, 木寺詔紀
  • 学会等名: 日本物理学会第73回年次大会
• [学会発表] プロテインキナーゼの立体構造データベース解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森次 圭、西野 圭彦、木寺 詔紀
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] Multiscale enhanced sampling for glucokinase (2017)
  • 著者名/発表者名: Kei Moritsugu, Tohru Terada, Akinori Kidera
  • 学会等名: Biophysical Society Thematic Meeting: Conformational Ensembles from Experimental Data and Computer Simulations
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive database analysis of protein kinase structures (2017)
  • 著者名/発表者名: Kei Moritsugu, Yoshihiko Nishino, Akinori Kidera
  • 学会等名: CBI学会2017年大会
• [学会発表] Large-scale configurational sampling of K63-linked di-ubiquitin complexed with TAB2 (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Inariyama, H. Nishi, K. Moritsugu, A. Kidera
  • 学会等名: 第54回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: つくば国際会議場(茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-11-27
• [学会発表] Structual dynamics of MEK1 activation through phosphorylation (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Ando, K. Moritsugu, A. Kidera
  • 学会等名: 第54回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: つくば国際会議場(茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-11-26
• [学会発表] Structural basis for activation of EGFR kinase domain at atomistic resolution revealed by multiscale enhanced sampling (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Moritsugu, T. Terada, A. Kidera
  • 学会等名: 第54回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: つくば国際会議場(茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-11-26
• [学会発表] Mechanism of the complex formation of HP1αCD/histone H3 tail revealed by the replica-exchange molecular dynamics simulations (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Omori, N. Hashiguchi, K. Moritsugu, Y. Nishimura, A. Kidera
  • 学会等名: 第54回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: つくば国際会議場(茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-11-25