硫化水素の新規産生経路の解析

• 研究課題/領域番号: 16K15123
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 渋谷 典広 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 神経薬理研究部, 流動研究員 (40466214)
• 研究協力者: 木村 英雄 ; 小笠原 裕樹
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 硫化水素 / D-システイン / 3MST / 虚血再灌流障害 / 腎虚血再灌流障害 / メルカプトピルビン酸サルファトランスフェラーゼ / ロダネーゼ / H2S / 3-メルカプトピルビン酸硫黄転移酵素 / 生理活性 / 酵素

研究成果の概要

硫化水素（H2S）には細胞保護作用が認められるが、D-システインを投与することでH2Sを産生できることがわかっている。本研究では、D-システインの脂溶性を高めたN‐アセチル‐D‐システインを投与することによりD‐システインよりも効果的に腎虚血再灌流障害を軽減できる可能性を示した。
虚血再還流障害の軽減機構には不明点が残されているが、H2Sの産生酵素である3-メルカプトピルビン酸サルファトランスフェラーゼ（3MST）が再灌流障害の発生初期段階において他の産生酵素に先んじて低下することを見出した。3MSTの低下を防ぐことができれば、腎虚血再灌流障害を従前よりも軽減できる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腎障害は生命を脅かす危険性があり、治療には透析療法を導入することが少なくない。しかしながら、一旦導入すると長期間の透析を強いられるなどの負担が大きい。これに対して本研究では、D‐システインもしくはN‐アセチル‐D‐システインを腎不全の予防や重篤化の防止に役立てることができる可能性を示した。
虚血再還流障害の軽減機構を解明するためには、再灌流障害の発生初期段階におけるH2S産生酵素群の量的変化の観点から解析を進める必要性があると考えられる。本研究によって、H2S産生酵素群の時系列変化という新たな視点から腎虚血再還流障害の発症、進展、あるいは軽減機構を解明できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Sulfite protects neurons from oxidative stress. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Shibuya N, Kimura H.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 176 号: 4 ページ: 571-582
  • DOI: 10.1111/bph.14373
  • NAID: 130007812611
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 硫化水素とポリサルファイドの産生機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渋谷典広
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 152 号: 5 ページ: 216-222
  • DOI: 10.1254/fpj.152.216
  • NAID: 130007503101
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase produces potential redox regularots cysteine- and glutathione-persulfide (Cys-SSH and GSSH) together with signaling molecules H2S2, H2S3 and H2S. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., Koike, S., Shibuya, N., Lefer, D., Ogasawara, Y., Kimura, H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 10459-10459
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11004-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 生体における硫化水素とポリサルファイドの生成機構と生理機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渋谷典広、木村英雄
  • 雑誌名: 硫酸と工業 巻: 70 ページ: 1-14
  • NAID: 40021333479
• [雑誌論文] Analysis of endogenous H2S and H2Sn in mouse brain by high-performance liquid chromatography with fluorescence and tandem mass spectrometric detection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koike, S., Kawamura, K., Kimura, Y., Shibuya, N., Kimura, H., Ogasawara, Y.
  • 雑誌名: Free Rad. Biol. Med. 巻: 113 ページ: 355-362
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.346
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery and Mechanistic Characterization of Selective Inhibitors of H2S-producing Enzyme: 3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase (3MST) Targeting Active-site Cysteine Persulfide (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Hanaoka, K. Sasakura, Y. Suwanai, S. Toma-Fukai, K. Shimamoto, Y. Takano, N. Shibuya, T. Terai, T. Komatsu, T. Ueno, Y. Ogasawara, Y. Tsuchiya, Y. Watanabe, H. Kimura, C. Wang, M. Uchiyama, H. Kojima, T. Okabe, Y. Urano, T. Shimizu, T. Nagano
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 40227-40227
  • DOI: 10.1038/srep40227
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polysulfides (H2Sn) produced from the interaction of hydrogen sulfide (H2S) and nitric oxide(NO) activate TRPA1 channels (2016)
  • 著者名/発表者名: R Miyamoto, S Koike, Y Takano, N Shibuya, Y Kimura, K Hanaoka, Y Urano, Y Ogasawara,H Kimura
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 45995-45995
  • DOI: 10.1038/srep45995
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 亜硫酸は酸化ストレスから神経細胞を保護する (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村 由佳、渋谷 典広、木村 英雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会、一般演題（口頭）
• [学会発表] 生理活性物質硫化水素とポリサルファイドの産生と機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 典広、小池 伸、木村 由佳、宮本 亮、小笠原 裕樹、木村 英雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会、一般演題（ポスター）
• [学会発表] 硫化水素（H2S)とポリサルファイド（H2Sn)によるシグナル伝達 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄, 木村由佳, 小池伸, 豊福優希子, 渋谷典広, 小笠原裕樹, 永原則之
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会、一般演題（ポスター）
• [学会発表] 3-メルカプトピルビン酸硫黄転移酵素はシグナル分子H2S2、H2S3、H2Sに加え、レドックス調節因子候補であるシステインパーサルファイド、GSHパーサルファイドを産生する (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村 由佳, 小池 伸, 渋谷 典広, David Lefer, 小笠原 祐樹, 木村 英雄
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会、一般演題（口頭、ポスター）
• [学会発表] 生理活性物質硫化水素とポリサルファイドの産生 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 典広, 小池 伸, 木村 由佳, 小笠原 裕樹, 木村 英雄
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会、一般演題（ポスター）
• [学会発表] 生理活性物質硫化水素の産生経路 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 典広
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会、シンポジウム
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Production of H2S3 and H2S by 3-mercaptopyruvatesulfurtransferase in the mammalian brain (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村 由佳, 豊福 優希子, 小池 伸, 渋谷 典広, 永原 則之, David Lefer, 小笠原 裕樹,木村 英雄
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会、一般演題（口頭）
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-16
• [学会発表] 生理活性物質硫化水素とポリサルファイドの産生機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渋谷典広
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会、一般演題（ポスター、口頭）
• [学会発表] D-システインからの硫化水素産生 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 典広, 小池 伸, 田中 真紀子, 湯浅 磨里, 木村 由佳, 小笠原 裕樹, 福井 清, 永原 則之, 木村 英雄
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会、一般演題（ポスター）
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-27
• [学会発表] Identification of H2S3 and H2S produced by 3-mercaptopyruvatesulfurtransferase in the mammalian brain (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuka Kimura, Yukiko Toyofuku, Shin Koike, Norihiro Shibuya, Noriyuki Nagahara, David Lefer, Yuki Ogasawara, Hideo Kimura
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会、一般演題（ポスター）
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] Identification of H2S3 and H2S produced by 3-mercaptopyruvatesulfurtransferase in the mammalian brain (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuka Kimura, Yukiko Toyofuku, Shin Koike, Norihiro Shibuya, Noriyuki Nagahara, David Lefer, Yuki Ogasawara, Hideo Kimura
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会、一般演題（口頭）
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 硫化水素（H2S）とポリサルファイド（H2Sn）によるシグナル伝達 (2016)
  • 著者名/発表者名: 木村 英雄, 木村 由佳, 小池 伸, 豊福 優希子, 渋谷 典広, 小笠原 裕樹, 永原 則之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会、一般演題（口頭）
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 硫化水素（H2S）とポリサルファイド（H2Sn）によるシグナル伝達 (2016)
  • 著者名/発表者名: 木村 英雄, 木村 由佳, 小池 伸, 豊福 優希子, 渋谷 典広, 小笠原 裕樹, 永原 則之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会、一般演題（ポスター）
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Physiological roles of hydrogen sulfide (H2S) and hydrogen polysulfide (H2Sn). (2016)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura, Yuka Kimura, Yukiko Toyofuku, Norihiro Shibuya, Shin Koike, Yuki Ogasawara, Noriyuki Nagahara, David Lefer, Yoshinori Mikami, Jun-ichiro Oka
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会、一般演題（口頭）
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Identification of H2S3 as a novel signaling molecule in the brain, and its biosynthesis by 3-mercaptopyruvate sulfurtransferases (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuka Kimura, Yukiko Toyofuku, Shin Koike, Norihiro Shibuya, Noriyuki Nagahara, David Lefer, Yuki Ogasawara, Hideo Kimura
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会、一般演題（ポスター）
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Another pathway to produce H2S (2016)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Shibuya, Shin Koike, Makiko Tanaka, Mari Yuasa, Yuka Kimura, Yuki Ogasawara, Kiyoshi Fukui, Noriyuki Nagahara, Hideo Kimura
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会、一般演題（ポスター）
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-07-20