| 研究課題/領域番号 |
16K15137
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| 研究種目 |
挑戦的萌芽研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 研究分野 |
創薬化学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
橋本 祐一 東京大学, 定量生命科学研究所, 教授 (90164798)
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| 連携研究者 |
藤井 晋也
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| 研究協力者 |
藤井 晋也
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | ケイ素 / バイオアイソスター / 核内受容体 / 構造展開 / 構造変換 / プレグナンX受容体 / チュブリン / シラノール / エストロゲン受容体 / 酸性度 / アンドロゲン受容体 / グルココルチコイド受容体 |
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| 研究成果の概要 |
本研究では、ケイ素ユニットの「一炭素ユニットもしくは二原子ユニット（シスオレフィンやアミドなど）」のバイオアイソスターとしての有用性を実験的に実証しようとした。物理化学的側面としては、ケイ素ユニット、特にシラノール基の置換基効果を定量的に解析した。生物活性的側面としては、各種核内受容体リガンドの創製研究を通じて、ケイ素ユニットの導入により、アゴニスト・アンタゴニストの変換や、受容体サブタイプ選択性の制御が可能なことを示した。このことによって、ケイ素ユニットが生物活性物質・医薬シーズの分子設計・創製において、その多様性を拡充する有用な手法であることを実証した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
新規な汎用性のあるバイオアイソスターの開発は医薬化学の重点課題の一つである。本研究において、(1)光や熱に不安定なシスオレフィンを安定なケイ素に代替できることを示し、また、(2)ケイ素の特性（電気陰性度／脂溶性／結合長／分極性／分子間力など）によって、活性変換（アゴニスト・アンタゴニスト）や標的選択性の変換、新たな活性の付与、等が可能であることを示した。本研究成果により、生物活性物質・医薬シーズの分子設計戦略に多様性を付与し、そのケミカルスペースの拡大に貢献することができたと考える。
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