スタチンの多面的作用に着目した新しい心血管保護因子の機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K15198
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 下川 宏明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00235681)
• 研究分担者: 佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 循環器・高血圧 / 大動脈瘤 / 医歯薬学 / 内科系臨床医学 / 循環器内科学 / 分子血管学 / 臨床応用研究 / 基礎医学 / 薬理学一般 / 心血管・血液

研究成果の概要

本研究では、新しい心血管病抑制蛋白SmgGDSの内皮機能保護機能や心血管病抑制における意義について基礎的・臨床的研究を進めた。特に、スタチン刺激により細胞外に分泌されるSmgGDSに血管内皮や心血管組織の保護作用があるか否かを検討するために、当科で開発済みである遺伝子欠損マウスや過剰発現マウスを用いた検証を進めた。細胞内SmgGDSはRac1抑制作用を有する一方で、細胞外SmgGDSも線維芽細胞増殖やMMPの抑制に重要な役割を有することが判明した。さらに、スタチン依存性に分泌されたSmgGDSは、未知の細胞外受容体もしくは機能蛋白修飾を介して大動脈瘤破裂を抑制する可能性があることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Selenoprotein P promotes vascular smooth muscle cell proliferation and pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Md. Elias Al-Mamun, Mohammad Abdul Hai Siddique, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: ―
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex differences in hemodynamic responses and long-term survival to optimal medical therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozu K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Yamamoto S, Yaoita N, Shimizu T, Nochioka K, Sato H, Konno R, Satoh K, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: in press 号: 8 ページ: 939-947
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1140-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shrinking basic cardiovascular research in Japan: A tip of the iceberg. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Kikuchi N, Satoh K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 121 号: 4 ページ: 331-334
  • DOI: 10.1161/circresaha.117.310845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] European Society of Cardiology (ESC) Annual Congress Report From Barcelona 2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Takahashi J, Matsumoto Y, Tatebe S, Aoki T, Kikuchi Y, Hao K, Ohyama K, Nogi M, Suda A, Kasahara S, Sato K, Ichijo S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 12 ページ: 1758-1763
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1103
  • NAID: 130006219237
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive evaluation of the effectiveness and safety of balloon pulmonary angioplasty for inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: long-term effects and procedure-related complications. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Sugimura K, Tatebe S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Konno R, Miyata S, Nochioka K, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 7 号: 42 ページ: 3152-3159
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehx530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Efficacy of a Genetic Analysis of the <i>BMPR2</i> Gene in a Patient with Severe Pulmonary Arterial Hypertension and an Atrial Septal Defect Treated with Bilateral Lung Transplantation (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Sugimura K, Aoki T, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Konno R, Satoh K, Fukuda K, Adachi O, Saito R, Nakanishi N, Morisaki H, Oyama K, Saiki Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 23 ページ: 3193-3197
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8686-16
  • NAID: 130006235510
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SmgGDS as a crucial mediator of the inhibitory effects of statins on cardiac hypertrophy and fibrosis -Novel mechanism of the pleiotropic effects of statins- (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudo S, Satoh K, Nogi M, Suzuki K, Sunamura S, Omura J, Kikuchi N, Kurosawa R, Satoh T, Minami T, Ikeda S, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 67 号: 5 ページ: 878-889
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.115.07089
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Statins up-regulate SmgGDS through β1-integrin/Akt1 pathway in endothelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Satoh K, Nogi M, Kudo S, Miyata S, Tanaka S, Shimokawa H. Statins up-regulate SmgGDS through β1-integrin/Akt1 pathway in endothelial cells.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 109 号: 1 ページ: 151-161
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv253
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RhoA/Rho-kinase in the cardiovascular system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Sunamura S, Satoh K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 118 号: 2 ページ: 352-366
  • DOI: 10.1161/circresaha.115.306532
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Selenoprotein P promotes the development of pulmonary arterial hypertension-A Possible Novel Therapeutic Target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Elias-Al-Mamun M, Abdul Hai Siddique M, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Saito Y, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] ADAMTS8 Promotes the Development of pulmonary arterial hypertension and right ventricular failure-A possible novel therapeutic target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Ohtsuki T, Elias-Al-Mamun M, Abdul Hai Siddique M, Yaoita N, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of celastramycin as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension -High-throughput screening of 5,562 compounds- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Omura J, Nogi M, Sunamura S, Ohtsuki T, Yaoita N, Abdul Hai Siddique M, Elias-Al-Mamun M, Shimizu T, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Different roles of myocardial ROCK1 and ROCK2 in response to chronic pressure-overload in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunamura S, Satoh K, Shimizu T, Suzuki K, Ikeda S, Kudo S, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Ohtsuki T, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of Emetine as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Hypertension in Rats -High-throughput Screening of 5,562 Compounds- (2018)
  • 著者名/発表者名: Abdul Hai Siddique M, Satoh K, Kurosawa R, Elias-Al-Mamun M, Kikuchi N, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [図書] 特集/SGLT2心腎連関 解説 Cyclophilin A（2017年10月号） (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 東北大学循環器内科ホームページ
  • URL: http://www.cardio.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] セレノプロテインＰ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 権利者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] 不飽和複素５員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 権利者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] PPARαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、佐藤大樹
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、佐藤大樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] サイクロフィリンAによる心血管疾患の検査方法 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016
  • 取得年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] 肺高血圧症の検査方法 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016
  • 取得年月日: 2017