慢性シャーガス病における休眠現象の解明と分化阻止治療の可能性

• 研究課題/領域番号: 16K15268
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 寄生虫学(含衛生動物学)
• 研究機関: いわき明星大学 (2017-2018); 順天堂大学 (2016)
• 研究代表者: 奈良 武司 いわき明星大学, 薬学部, 教授 (40276473)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: クルーズトリパノソーマ / シャーガス病 / 休眠 / シスト形成 / トリパノソーマ / 分化誘導治療

研究成果の概要

クルーズトリパノソーマが引き起こすシャーガス病は、感染を維持しながら長い無症状期（数年-数十年）を経て慢性期へと移行し最終的に患者を死に至らしめる。しかしながら、なぜ長期間排除されずに感染し続けるのかは全くわかっていない。申請者らは、レクチンの一種コンカナバリンA（ConA）が原虫の代謝活性および分裂能を著しく低下させ、「嚢子（シスト）」に類似した形態を誘導することを明らかにした。また、ConAが微小管タンパク質チューブリンや、原虫特異的なシステインプロテアーゼの一種、クルジパインと結合することによってシスト形成が誘導されることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

シャーガス病の治療において、急性期では著効を示すベンズニダゾールやニフルチモックスといった治療薬は慢性期では効果が低い。この事実は、急性期と慢性期でクルーズトリパノソーマの性質そのものが異なっていることを強く示唆し、抗結核薬が分裂休止菌に対しては効果がないことと極めて類似している。本研究によって、代謝活性および分裂能が著しく低下したクルーズトリパノソーマを誘導できることが明らかとなった。これは、シャーガス病の慢性期における病像を理解する上で極めて重要な発見である。

研究成果

• [雑誌論文] Insights into the ubiquinol/dioxygen binding and proton relay pathways of the alternative oxidase (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba Tomoo、Inaoka Daniel Ken、Takahashi Gen、Tsuge Chiaki、Kido Yasutoshi、Young Luke、Ueda Satoshi、Balogun Emmanuel Oluwadare、Nara Takeshi、Honma Teruki、Tanaka Akiko、Inoue Masayuki、Saimoto Hiroyuki、Harada Shigeharu、Moore Anthony L.、Kita Kiyoshi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics 巻: 1860 号: 5 ページ: 375-382
  • DOI: 10.1016/j.bbabio.2019.03.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Perlecan, a heparan sulfate proteoglycan, regulates systemic metabolism with dynamic changes in adipose tissue and skeletal muscle (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Nakada S, Yoshihara T, Nara T, Furuya N, Miida T, Hattori N, Arikawa-Hirasawa E
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 7766-7766
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25635-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Potent Substrate-based Inhibitors of the Trypanosoma cruzi Dihydroorotate Dehydrogenase (2017)
  • 著者名/発表者名: D. K. Inaoka, M. Iida, S. Hashimoto, T. Tabuchi,T. Kuranaga, E. O. Balogun, T. Honma, A. Tanaka, S. Harada, T. Nara, K. Kita, M. Inoue
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 25 号: 4 ページ: 1465-1470
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization and diagnostic application of Trypanosoma cruzi trypomastigote excreted-secreted antigens shed in exosomes released from infected mammalian cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bautista-Lopez N, Ndao M, Camargo F, Nara T, Jardim A, Annoura T, Hardie D, Borchers C.
  • 雑誌名: J Clin Microbiol. 2017 55:744-758. 巻: 55 号: 3 ページ: 744-758
  • DOI: 10.1128/jcm.01649-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] シャーガス病：グローバル化・温暖化と感染症対策 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奈良武司
  • 雑誌名: 小児科臨床． 巻: 70巻増刊号 ページ: 2267-2271
• [雑誌論文] Oct4 plays a crucial role in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Takahashi F, Nurwidya F, Nara T, Hashimoto M, Murakami A,
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press 号: 1 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential remodelling of peroxisome function underpins the environmental and metabolic adaptability of diplonemids and kinetoplastids. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morales J, Hashimoto M, Williams TA, Hirawake-Mogi H, Makiuchi T, Tsubouchi A, Kaga N, Taka H, Fujimura T, Koike M, Mita T, Bringaud F, Concepcion JL, Hashimoto T, Embley TM, Nara T.
  • 雑誌名: Proc R Soc B 巻: 283 号: 1830 ページ: 20160520-20160520
  • DOI: 10.1098/rspb.2016.0520
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Morpholino antisense oligo inhibits trans-splicing of pre-inositol 1,4,5-trisphosphate receptor mRNA of Trypanosoma cruzi and suppresses parasite growth and infectivity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Nara T, Mita T, Mikoshiba K.
  • 雑誌名: Parasitol Int. 巻: 65 号: 3 ページ: 175-179
  • DOI: 10.1016/j.parint.2015.12.001
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Open Form Inducer Approach for Structure-Based Drug Design (2016)
  • 著者名/発表者名: D. K. Inaoka, M. Iida, T. Tabuchi, T. Honma, N. Lee, S. Hashimoto, S. Matsuoka, T. Kuranaga, K. Sato, T. Shiba, K. Sakamoto, E. O. Balogun, S. Suzuki, T. Nara, J. R. Rocha, C. A. Montanari, A. Tanaka, M. Inoue, K. Kita, S. Harada
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 11 ページ: e0167078-e0167078
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167078
  • NAID: 120006987593
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of the folliculin gene leads to impaired functions of lung fibroblasts in patients with Birt-Hogg-Dube syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshika Y, Takahashi F, Togo S, Hashimoto M, Nara T, Kobayashi T, Nurwidya F, Kataoka H, Kurihara M, Kobayashi E, Ebana H, Kikkawa M, Ando K, Nishino K, Hino O, Takahashi K, Seyama K.
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 4 号: 21
  • DOI: 10.14814/phy2.13025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor determines intracellular Ca2+ concentration in Trypanosoma cruzi throughout its life cycle (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Doi M, Kurebayashi N, Furukawa K, Hirawake-Mogi H, Ohmiya Y, Sakurai T, Mita T, Mikoshiba K, Nara T.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 6(12) 号: 12 ページ: 1178-1185
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12126
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [図書] ハリソン内科学第5版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奈良武司監訳および訳、福井次矢、黒川清監修
  • 総ページ数: 3132
  • 出版者: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [産業財産権] トリパノソーマ関連疾患治療薬、トリパノソーマ原虫の感染阻止または殺虫方法、およびその利用 (2017)
  • 発明者名: 奈良武司、御子柴克彦、橋本宗明
  • 権利者名: 国立研究開発法人理化学研究所、学校法人順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 取得年月日: 2017