常在ウイルスは発癌率を上げるか？

• 研究課題/領域番号: 16K15281
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 国立感染症研究所 (2017-2018); 金沢大学 (2016)
• 研究代表者: 村松 正道 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 部長 (20359813)
• 研究協力者: 若江 亨祥 ; Que Lusheng ; 李 莹芳 ; 喜多村 晃一 ; 田島 敦
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: ヒトポリオーマウイルス / viral DNA integration / ウイルス発がん / APOBEC3 / ポリオーマウイルス / ゲノム挿入 / 発ガン / 変異 / ポロオーマウイルス / virus / cancer / genome integration / Polyomavirus / ウイルス / ゲノム / 発癌

研究成果の概要

ポリオーマウイルスは、健常人でも検出する常在ウイルスだが、ほとんどの場合、発がんとは無縁である。最近、発見されたメルケル細胞ポリオーマウイルスは、稀にメルケル細胞に発がんを起こすことが知られている。発がん機序にウイルスゲノムDNAが宿主ゲノムに挿入されることが提唱された。本研究では、ゲノム挿入を観察できる細胞系を構築し、その分子メカニズムに迫ることを目指した。薬剤耐性遺伝子を持つメルケル細胞ポリオーマウイルスを作成した。それを培養細胞に感染させ、薬剤選別を行うとウイルス複製を維持する細胞が樹立できた。また、それらの細胞では、ゲノム挿入が観察でき、ゲノム挿入観察の基盤が構築できた

研究成果の学術的意義や社会的意義

ポリオーマウイルスやパピローマウイルスの宿主ゲノムへのゲノム挿入現象は、発がんの中心的機構であると理解されていたが、それを培養細胞で観察する実験系がないため、研究が滞っていた。本研究では、薬剤耐性遺伝子を持つポリオーマウイルスを作成し、薬剤選別を行うことで、培養細胞でゲノム挿入現象を観察できる系を構築した。構築された細胞系を使うことで、今後ゲノム挿入を規定するウイルス側因子や宿主側因子を同定できる可能性が開け、それらを丹念に決定して行くことで、どのような時にゲノム挿入が起こるか、どのようにそれを防ぐのかといった発がんの予知や予防法の開発研究の可能性が開けた。

研究成果

• [雑誌論文] Keratinocyte differentiation induces APOBEC3A, 3B, and mitochondrial DNA hypermutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakae Kousho、Nishiyama Tomoaki、Kondo Satoru、Izuka Takashi、Que Lusheng、Chen Cong、Kase Kina、Kitamura Kouichi、Mohiuddin Md、Wang Zhe、Ahasan Md Monjurul、Nakamura Mitsuhiro、Fujiwara Hiroshi、Yoshizaki Tomokazu、Hosomochi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Nakahara Tomomi、Kiyono Tohru、Muramatsu Masamichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 9745-9745
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27930-z
  • NAID: 120006602143
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression and subcellular localisation of AID and APOBEC3 in adenoid and palatine tonsils (2018)
  • 著者名/発表者名: Seishima Noriko、Kondo Satoru、Wakae Kousho、Wakisaka Naohiro、Kobayashi Eiji、Kano Makoto、Moriyama-Kita Makiko、Nakanishi Yosuke、Endo Kazuhira、Imoto Tomoko、Ishikawa Kazuya、Sugimoto Hisashi、Hatano Miyako、Ueno Takayoshi、Koura Miki、Kitamura Koichi、Muramatsu Masamichi、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 918-918
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18732-w
  • NAID: 120006602142
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] APOBEC3G is increasingly expressed on the human uterine cervical intraepithelial neoplasia along with disease progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Iizuka Takashi、Wakae Kousho、Nakamura Mitsuhiro、Kitamura Koichi、Ono Masanori、Fujiwara Hiroshi、Muramatsu Masamichi
  • 雑誌名: AMERICAN JOURNAL OF REPRODUCTIVE IMMUNOLOGY 巻: 78 号: 4 ページ: 111-111
  • DOI: 10.1111/aji.12703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular characterization of AID-mediated reduction of hepatitis B virus transcripts (2017)
  • 著者名/発表者名: Que Lusheng、Liu Guangyan、Kitamura Kouichi、Wakae Kousho、Li Yingfang、Nishitsuji Hironori、Ujino Saneyuki、Shimotohno Kunitada、Muramatsu Masamichi
  • 雑誌名: Virology 巻: 510 ページ: 281-288
  • DOI: 10.1016/j.virol.2017.07.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] APOBEC3A Associates with Human Papillomavirus Genome Integration in Oropharyngeal Cancers (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoru Kondo, Kousho Wakae, Naohiro Wakisaka, Yosuke Nakanishi, Kazuya Ishikawa, Takeshi Komori, Makiko Moriyama-Kita, Kazuhira Endo, Shigeyuki Murono, Zhe Wang,, Kouichi Kitamura, Tomoaki Nishiyama, Katsushi Yamaguchi, Shuji Shigenobu, Masamichi Muramatsu, and Tomokazu Yoshizaki
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 36 号: 12 ページ: 1687-1697
  • DOI: 10.1038/onc.2016.335
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ロタ、ポリオ、B型肝炎ウイルスワクチンの現状とトピックス (2018)
  • 著者名/発表者名: 村松正道
  • 学会等名: 第７０回 北日本小児科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of APOBEC proteins in HBV and HPV16 infections (2017)
  • 著者名/発表者名: 村松正道
  • 学会等名: ★International Symposium on Immune Diversity and Cancer Therapy Kobe 2017
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2017-01-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] APOBECファミリーとそのヒト腫瘍ウイルス感染との関わり (2017)
  • 著者名/発表者名: 村松正道
  • 学会等名: 福井大学大学院講義
  • 招待講演
• [学会発表] AID/APOBECと腫瘍ウイルス (2017)
  • 著者名/発表者名: 村松正道
  • 学会等名: 東京大学医科学研究所ウイルスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] AID・APOBECファミリーの腫瘍ウイルス感染病態における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村松正道
  • 学会等名: 国立国際医療研究センター肝疾患研究部セミナ
  • 招待講演
• [備考] 国立感染症研究所 ウイルス二部
  • URL: https://www.niid.go.jp/niid/ja/from-vir2.html
• [備考] 金沢大学 分子遺伝学教室
  • URL: http://molgenet.w3.kanazawa-u.ac.jp/