炎症性腸疾患発症におけるプロリン異性化酵素Pin1の役割と治療法への応用

• 研究課題/領域番号: 16K15431
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70242063)
• 研究分担者: 中津 祐介 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (20452584)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: Pin1 / プロリン異性化酵素 / 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 / 炎症

研究成果の概要

我々は、DSSによる大腸炎ではPin1の発現量が40～50倍にも増加していることを見出した。そこで、我々は、Pin1発現増加が大腸炎の発症に関与している可能性を考慮し、Pin1 KOマウスにDSSを投与したところ、Pin1 KOマウスではDSS負荷による潰瘍性大腸炎の発症が顕著に抑制される結果を得た。我々は、Pin1を阻害させる低分子化合物をマウスに与えると、DSSによる大腸炎の発症が抑制できることを判明させた。以上より、炎症性腸疾患の発症にPin1の発現量増加が関与していること、さらに、Pin1を阻害することによって炎症性腸疾患の新規治療への可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] A highly sensitive FRET biosensor for AMPK exhibits 1 heterogeneous AMPK responses among cells and organs. (2017)
  • 著者名/発表者名: Konagaya, Y., Terai, K., Hirao, Y., Takakura, K., Imajo, M., Kamioka, Y., Sasaoka, N., Kakizuka, A., Sumiyama, K., Asano, T., and Matsuda, M.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 21 ページ: 2628-2638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal signals regulate obesity induced β-cell proliferation by FoxM1 dependent mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, J., Imai, J., Izumi, T., Takahashi, T., Kawana, Y., Takahashi, K., Kodama, S., Kaneko, K., Gao, J., Uno, K., Sawada, S., Asano, T., Kalinichenko, VV., Susaki, EA., Kanzaki, M., Ueda, HR., Ishigaki, Y., Yamada, T. and Katagiri, H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 8 ページ: 1930-1930
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trk-fused gene (TFG) regulates pancreatic beta cell mass and insulin secretory activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya, T., Nakatsu, Y., Kushiyama, A., Matsunaga, Y., Ueda, K., Inoue, Y., Inoue, MK., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Kiyonari, H., Ishihara, H. and Asano, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 15035-15035
  • NAID: 120006796546
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The SGLT2 Inhibitor Luseogliflozin Rapidly Normalizes Aortic mRNA Levels of Inflammation-Related but Not Lipid-Metabolism-Related Genes and Suppresses Atherosclerosis in Diabetic ApoE KO Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Kokubo, H., Bumdelger, B., Yoshizumi, M., Yamamotoya, T., Matsunaga, Y., Ueda, K., Inoue, Y., Inoue, MK., Fujishiro, M., Kushiyama, A., Ono, H., Sakoda, H. and Asano, T.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 18 ページ: 1704-1704
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The prolyl isomerase Pin1 increases β-cell proliferation and enhances insulin secretion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Mori, K., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Inoue, Y., Mitsuzaki-Miyoshi, K., Sakoda, H., Fujishiro, M., Yamaguchi, S., Kushiyama, A., Ono, H., Ishihara, H., and Asano, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 ページ: 11886-11895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] USP15 attenuates IGF-I signaling by antagonizing Nedd4-induced IRS-2 ubiquitination (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima, T., Yoshihara, H., Furuta, H., Hakuno, F., Saeki, Y., Iemura, SI., Natsume, T., Nakatsu, Y., Kamata, H., Asano, T., Komada, M., Takahashi, SI.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 484 ページ: 522-528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced SHARPIN and LUBAC Formation May Contribute to CCl4- or Acetaminophen-Induced Liver Cirrhosis in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya, T., Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Yamazaki, H., Kaneko, S., Fujishiro, M., Kikuchi, T., Kushiyama, A., Tokunaga, F., Asano, T., Sakoda, H.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: １８ ページ: 326-326
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of Resistin-like molecule beta in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo H., Kushiyama, A., Sakoda, H., Nakatsu, Y., Iizuka, M., Taki, N., Fujishiro, M., Fukushima, T., Kamata, H., Nagamachi, A., Inaba, T., Nishimura, F., Katagiri, H., Asahara, T., Yoshida, Y., Chonan, O., Encinas, J., and Asano, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 20157-20157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiological and Pathogenic Roles of Prolyl Isomerase Pin1 in Metabolic Regulations via Multiple Signal Transduction Pathway Modulations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Inoue, Y., Mori, K., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Kushiyama, A., and Asano, T.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-17A synergistically enhances TNFα-induced IL-6 and CCL20 production in 3T3-L1 adipocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinjo, T., Iwashita, M., Yamashita, A., Sano, T., Tsuruta, M., Matsunaga, H., Sanui, T., Asano, T., and Nishimura, F.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 477 ページ: 241-246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of uric acid metabolism-related inflammation in the pathogenesis of metabolic syndrome components such as atherosclerosis and non-alcoholic steatohepatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama, A., Nakatasu, Y., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Mori, K., Ueda, K., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., and Asano, T.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2016 ページ: 8603164-8603164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1はATGL及びHSLに結合し、分解を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上 由貴、中津 祐介、山本屋 武、松永 泰花、迫田 秀之、藤城 緑、菊池 貴子、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG) の膵β細胞における役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、中津 祐介、松永 泰花、井上 由貴、迫田 秀之、藤城 緑、山崎 広貴、菊池 貴子、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 組織特異的キサンチンオキシダーゼによるインスリン感受性と慢性炎症の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 櫛山 暁史、菊池 貴子、山崎 広貴、山本屋 武、中津 祐介、松永 泰花、藤城 緑、迫田 秀之、浅野 知一郎、岩本 安彦
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] エネルギー代謝調節機構がCCL19-CCR7経路を介した肥満およびインスリン抵抗性に及ぼす影響に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐野 朋美、岩下 未咲、新城 尊徳、山下 明子、浅野 知一郎、西村 英紀
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1は、PRDM16の分解を促進することで熱産生を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、山本屋 武、松永 泰花、井上 由貴、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 性ホルモン結合グロブリン（SHBG）による脂肪量減少効果と抗炎症効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山崎 広貴、櫛山 暁史、迫田 秀之、藤城 緑、山本屋 武、菊池 貴子、金子 直、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] Pin1を介した熱産生調節機構及び肥満との関係解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松永 泰花、中津 祐介、櫛山 暁史、菊池 貴子、山本屋 武、鎌田 英明、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] Trk-fused gene（TFG）の膵β細胞における役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武 、中津 祐介、迫田 秀之、藤城 緑、山崎 広貴、菊池 貴子、浅野 知一郎、櫛山 暁史
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1を介した膵β細胞調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、森 馨一、松永 泰花、山本屋 武、藤城 緑、石原 寿光、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] 肝外キサンチンオキシダーゼのインスリン抵抗性への関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫛山 暁史、菊池 貴子、山崎 広貴、迫田 秀之、藤城 緑、浅野 知一郎、岩本 安彦
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-05-20
• [産業財産権] 新規化合物並びにそれを用いたPin1阻害剤、炎症性腸疾患治療剤及び大腸癌予防剤 (2017)
  • 発明者名: 浅野 知一郎、中津 祐介、岡部 隆義、伊藤 久央
  • 権利者名: 浅野 知一郎、中津 祐介、岡部 隆義、伊藤 久央
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 取得年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたPin1阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 (2017)
  • 発明者名: 浅野 知一郎、中津 祐介、岡部 隆義、伊藤 久央
  • 権利者名: 浅野 知一郎、中津 祐介、岡部 隆義、伊藤 久央
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-152806
  • 出願年月日: 2017
  • 取得年月日: 2017
• [産業財産権] 脂肪性肝疾患の治療剤及び肥満症の治療剤 (2017)
  • 発明者名: 浅野 知一郎、中津 祐介、岡部 隆義、伊藤 久央
  • 権利者名: 浅野 知一郎、中津 祐介、岡部 隆義、伊藤 久央
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-152807
  • 出願年月日: 2017
  • 取得年月日: 2017
• [産業財産権] 新規アントラニル酸系化合物、並びにそれを用いたPin1阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 (2017)
  • 発明者名: 浅野 知一郎、中津 祐介、岡部 隆義、伊藤 久央
  • 権利者名: 浅野 知一郎、中津 祐介、岡部 隆義、伊藤 久央
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-152808
  • 出願年月日: 2017
  • 取得年月日: 2017