革新的な腫瘍抗原ウイルスとTCR遺伝子改変T細胞の併用療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K15611
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 粕谷 英樹 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00402636)
• 研究分担者: 駱 晨虹 名古屋大学, 医学系研究科, 招へい教員 (40759627)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HF10 / 癌 / 免疫細胞療法 / 癌抗原 / TCR遺伝子改変T細胞 / ウイルス / 腫瘍抗原

研究成果の概要

本研究は、癌特異的抗原を発現するように遺伝子改変した腫瘍溶解性ウイルスHF10とウイルスが産生する癌抗原を認識するTCR遺伝子改変T細胞の組み合わせによる新規治療法の開発を目的とした。癌抗原発現細胞の樹立やT細胞の殺細胞効果の確認など着実に研究の準備を進めた。ウイルスの遺伝子組み換えにおける新たなゲノム編集技術の有用性を検討したところ、相同組換え効率の向上と遺伝子改変ウイルスの純化に非常に適した技術であることが分かった。今後は、この技術を用いて癌抗原遺伝子導入HF10の開発を進め、抗原特異的TCR遺伝子改変T細胞との併用療法の基礎データを蓄積し、臨床応用の可能性を探る。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腫瘍溶解性ウイルス療法は感染を拡大させながら大量の癌細胞を殺傷し、腫瘍抗原に対する免疫抑制環境を改善することにより、腫瘍抗原特異的な免疫を誘導する。その後の抗腫瘍効果はIn situ Vaccinationとしての抗腫瘍特異的免疫によると考えている。抗腫瘍免疫反応を高めるため、我々は腫瘍抗原遺伝子をHF10に導入し、ウイルスに導入した腫瘍抗原が通常含有量よりも大量に腫瘍内に発現する事を利用して、腫瘍抗原に対してウイルス抗原と同じ強い免疫反応を引き起こし、MUC-HF10によって免疫抑制環境が改善する事と相まって遺伝子改変T細胞療法のターゲットへの精確性、効率性を高める点に新たな着想がある。

研究成果

• [雑誌論文] Curative effect of HF10 on liver and peritoneal metastasis mediated by host antitumor immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Hotta Y, Kasuya H, Bustos I, Naoe Y, Ichinose T, Tanaka M, Kodera Y
  • 雑誌名: Oncolytic Virotherapy 巻: 6 ページ: 31-38
  • DOI: 10.2147/ov.s127179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵空腸吻合におけるBlumgart 変法縫合（Nagoya method）の短期および長期成績 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井 努, 山田 豪, 杉本 博行, 高見 秀樹, 林 真路, 神田 光郎, 二宮 豪, 高野 奈緒, 森本 大士, 多代 充, 田中 伸孟, 岩田 直樹, 丹羽 由紀子, 小林 大介, 田中 千恵, 中山 吾郎, 粕谷 英樹, 小池 聖彦, 藤原 道隆, 小寺 泰弘
  • 学会等名: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] ヒト膵癌異種移植モデルにおけるnab-Paclitaxel（nab-PTX）と腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルスHF10 との併用療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森本 大士, 直江 吉則, 一ノ瀬 亨, Bustos Itzel, 神田 光郎, 丹羽 由紀子, 岩田 直樹, 林 真路, 小林 大介, 田中 千恵, 山田 豪, 中山 吾郎, 杉本 博行, 小池 聖彦, 藤原 道隆, 藤井 努, 田中 舞紀, 粕谷 英樹, 小寺 泰弘
  • 学会等名: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] ヒト大腸がんモデルにおけるセツキシマブとの併用による腫瘍溶解性ウイルスHF10 の抗腫瘍効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 呉 智聞, 一ノ瀬 亨, 駱 晨虹, 直江 吉則, イッツェル・ブストス・ビジャロボス, 山田 豪, 藤井 努, 杉本 博行, 森本 大士, 向山 宣昭, 小寺 泰弘, 田中 舞紀, 粕谷 英樹
  • 学会等名: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] HF10 ウイルス療法におけるin situ vaccination効果についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 粕谷 英樹, 直江 吉則, Bustos Itzel, 一ノ瀬 亨, 森本 大士, 向山 宣昭, 呉 智聞, 藤井 努, 小寺 泰弘, 田中 舞紀
  • 学会等名: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Combination therapy of oncolytic herpes virus and anti-angiogenesis agent (bevacizumab) against human gastric cancer xenograft (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Kasuya, G. Tan, C. Luo, T. Ichinose, I. Bustos, Y. Naoe
  • 学会等名: EACR-AACR-SIC Special Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Combination therapy of PD-L1 immune checkpoint inhibitor and oncolytic herpes simplex virus HF10 (2017)
  • 著者名/発表者名: Mukoyama N, Naoe Y, Ichinose T, Nassr E. I. R, Luo C, Villalobos I. B, Zhiwen W, Miyajima N, Morimoto D, Tanaka M, Fujimoto Y, Sone M, Kodera Y, Kasuya H.
  • 学会等名: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Combination therapy against human pancreatic cancer with oncolytic herpes virus HF10 and abraxane (2017)
  • 著者名/発表者名: Wu Z, Ichinose T, Luo C, Naoe Y, Villalobos I. B, Yamada S, Fujii T, Sugimoto H, Miyajima N, Morimoto D, Mukoyama N, Nishikawa Y, Koide U, Kuwahara T, Kodera Y, Tanaka M, Kasuya H.
  • 学会等名: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Systemic therapeutic potential of oncolytic herpes simplex virus HF10 adsorbed on antigen-specific lymphocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichinose T, Naoe Y, Nassr E. I. R, Luo C, Villalobos I. B, Zhiwen W, Mukoyama N, Miyajima N, Morimoto D, Yamada S, Fujii T, Sugimoto H, Tanaka M, Kodera Y, Kasuya H.,
  • 学会等名: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Clinical trial data using HF10, oncolytic herpes simplex virus (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasuya H, Ichinose T, Naoe Y, Villalobos I. B, Nassr E. I. R, Luo C, Zhiwen W, Mukoyama N, Miyajima N, Morimoto D, Hirooka Y, Goto H, Tanaka M.
  • 学会等名: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] COMBINATION THERAPY AGAINST HUMAN COLORECTAL CANCER WITH THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR INHIBITOR CETUXIMAB AND ONCOLYTIC HERPES SIMPLEX VIRUS HF10 (2017)
  • 著者名/発表者名: 呉 智聞, 一ノ瀬 亨, 駱 晨虹, 直江 吉則, ヴィラロボス イッツェル・バストス, 山田 豪, 杉本 博行, 宮嶋 則行, 森本 大士, 向山 宣昭, 西川 洋子, 小出 悠介, 小寺 泰弘, 田中 舞紀, 粕谷 英樹
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Combination therapy of PD-L1 immune checkpoint inhibitor and oncolytic herpes simplex virus HF10 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森本 大士, 直江 吉則, 向山 宜明, 一ノ瀬 亨, Itzel Bustos Villalobos, 神田 光郎, 丹羽 由紀子, 岩田 直樹, 林 真路, 小林 大介, 田中 千恵, 中山 吾郎, 山田 豪, 杉本 博行, 小池 聖彦, 藤原 道隆, 田中 舞紀, 藤本 保志, 粕谷 英樹, 小寺 泰
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルスHF10と免疫チェックポイント阻害剤の併用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森本 大士, 直江 吉則, 向山 宜明, 宮嶋 則行, Ibrahim Ragab Eissa, 一ノ瀬 亨, Itzel Bustos-Villalobos, 山田 豪, 田中 舞紀, 藤本 保志, 小寺 泰弘, 粕谷 英樹
  • 学会等名: 第51回制癌剤適応研究会
• [学会発表] Effectiveness Comparison of Different Routes of Administration of Oncolytic Virus in Abdominal Tumors (2016)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kasuya
  • 学会等名: The 2nd Annual Oncolytic Virotherapy Summit
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-12-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Effectiveness of HF10 in Clinical Trial against Pancreatic Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kasuya
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-20
  • 招待講演
• [学会発表] Most recent clinical trial data using HF10 for 9 patients with non resectable pancreatic cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Naoe, Toru Ichinose, Chenhong Luo, Wu Zhiwen, Nobuaki Mukoyama, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto, Maki Tanaka, Hideki Kasuya
  • 学会等名: The 10th International Meeting on Replicating Oncolytic Virus Therapeutics
  • 発表場所: バンクーバー（カナダ)
  • 年月日: 2016-10-01
  • 国際学会
• [学会発表] Systemic delivery strategy of oncolytic herpes simplex virus HF10 adsorbed on antigen-specific lymphocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Toru Ichinose, Chenhong Luo, Yusuke Koide, Wu Zhiwen, Nobuaki Mukoyama, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto, Suguru Yamada, Tsutomu Fujii, Hiroyuki Sugimoto, Maki Tanaka, Yasuhiro Kodera, Hideki Kasuya
  • 学会等名: 第22回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム（東京都港区）
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] 腫瘍溶解性ヘルペスウイルスHF10を使用した新規膵癌治療法の研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 粕谷英樹、廣岡芳樹、後藤秀実、小寺泰弘、田中舞紀
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: あわぎんホール・アスティとくしま（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] EUS-Guided Injection of HF10 for Unresectable Locally Advanced Pancreatic Cancer (Phase 1 Dose-Escalation Clinical Trial) (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Hirooka, Hiroki Kawashima, Eizaburo Ohno, Hideki Kasuya, Maki Tanaka, Hidemi Goto
  • 学会等名: the 12th AFSUMB 2016
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center・Grand Prince Hotel Kyoto (京都府京都市)
  • 年月日: 2016-05-27
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍溶解性ヘルペスウイルスHF10を使用した新規がん治療法の研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 粕谷英樹、山村和生、藤井努、堀田佳宏、西山幸廣、小出悠介、田中舞紀 、駱晨虹、一ノ瀬亨、宮嶋則行、向山宣昭、中尾昭公、小寺泰弘
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-04-14
• [図書] 遺伝子医学MOOK 31号 がん免疫療法 - What's now and what's next? 第2章の4の3) 腫瘍溶解性ウイルスHF10による再発乳がん多発結節症例, 切除不能進行膵がん症例に対する臨床研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 粕谷 英樹, 直江 吉則, 一ノ瀬 亨, 廣岡 芳樹, 後藤 秀実, 田中 舞紀
  • 総ページ数: 294
  • 出版者: (株)メディカル ドゥ
  • ISBN: 9784944157617
• [図書] 次世代がん治療 ～発症・転移メカニズムからがん免疫療法・ウイルス療法、診断法まで～ 第3章 第２節 単純ヘルペスウイルスI型自然変異株「HF10」の実用化に向けた臨床開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 粕谷 英樹、田中 舞紀、村上 善則、村山 貴彦、後藤 典子、鈴木 拓、仲瀬 裕志、小川原 陽子、北林 一生、小田 裕昭、椨 康一、田賀 哲也、村松 智輝、稲澤 譲治、原田 浩、河上 裕、塚原 智英、鳥越 俊彦、升田 雄士、山本 拓也、石井 健、濱西 潤三、万代 昌紀、小西 郁生
  • 総ページ数: 386
  • 出版者: (株)エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 9784860435035
• [図書] Innovation of Diagnosis and Treatment for Pancreatic Cancer Part 4, Chap. 18 The Potential of Oncolytic Virus Therapy for Pancreatic Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kasuya, et al Editor: Hiroki Yamaue
  • 総ページ数: 260
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811024863
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 癌免疫治療研究室
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/intlexch/cancerimmuno/www/index.html
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 癌免疫治療研究室 研究業績
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/intlexch/cancerimmuno/www/achievements/index.html