Metastatic dormancy活性化ニッチ分子機構解明と癌転移治療の応用

• 研究課題/領域番号: 16K15625
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 小島 豊 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00327800)
• 研究分担者: 小見山 博光 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (30348982) ; 折茂 彰 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70275866)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: metastatic dormancy / CAFs / tumor microenvironment / CAFｓ / 大腸癌 / niche / Metastatic dormancy / Niche / 癌微小環境 / 癌 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

申請者は癌微小環境の主な構成細胞である線維芽細胞(carcinoma-associated fibroblasts: CAFs)がmetastatic dormancy活性化nicheとして作用する可能性を推測している。対照の乳腺由来の線維芽細胞と比較してCAFsは、tumor organoidと免疫不全マウスに移植された時に、優位に肝臓や肺への自発転移を促進した。この結果は、CAFsがmetastatic dormancy活性化nicheとして作用する可能性を示唆するものであるが、今後はよりmetastatic dormancyに特化したモデルを使用した解析が必要である。。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌死亡の９０％は転移再発に起因している。癌診断時に臨床的に転移が認められないが、原発巣治療後数年以内に転移再発で命を落とす患者数は少なくない。転移再発は、遠隔臓器の新しい環境に適応できず細胞増殖を停止している(dormant)癌細胞の再増殖に依存している。もし癌細胞のdormancyを制御機構を解明し臨床に応用することができれば、転移癌細胞との共存が可能になるかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] Endoscopic Submucosal Dissection Decreases Additional Colorectal Resection for T1 Colorectal Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomiki Y, Kawai M, Kawano S, Ishiyama S, Sugimoto K, Takahashi M, Kojima Y, Murakami T, Ritsuno H, Shibuya T, Sakamoto N, Sakamoto K.
  • 雑誌名: Medical Science Monitor 巻: 24 ページ: 6910-6917
  • DOI: 10.12659/msm.909380
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-sensitivity detection of micrometastases generated by GFP lentivirus-transduced organoids cultured from a patient-derived colon tumor. (2018)
  • 著者名/発表者名: OkazawaY, Mizukoshi K, KoyamaY, Okubo S, Komiyama H, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O, Sakamoto K, Orimo A.
  • 雑誌名: J Vis Exp 巻: 136(e57374) 号: 136 ページ: 463-473
  • DOI: 10.3791/57374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case report of perineal hernia after laparoscopic abdominoperineal resection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Honjo K, Sakamoto K, Motegi S, Tsukamoto R, Munakata S, Sugimoto K, Kamiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Fukunaga T, Kajiyama Y, Kawasaki S
  • 雑誌名: Asian journal of endoscopic surgery 巻: 11 号: 2 ページ: 173-176
  • DOI: 10.1111/ases.12420
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of stromal Hic-5 on the tumorigenesis of colorectal cancer through lysyl oxidase induction and stromal remodeling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Omoto T, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Orimo A, Ohnishi K, Yoshihara K, Miyauchi A, Li S, Gao L, Umemoto T, Tanaka J, Nakahara K, Takeya M, Ishida F, Kudo SE, Haraguchi S, Miyazaki T, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 37 号: 9 ページ: 1205-1219
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0033-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microenvironmental control of breast cancer subtype elicited through paracrine platelet-derived growth factor-CC signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Roswall P, Bocci M, Bartoschek M, Li H, Kristiansen G, Jansson S, Lehn S, Sjölund J, Reid S, Larsson C, Eriksson P, Anderberg C, Cortez E, Saal LH, Orsmark-Pietras C, Cordero E, Haller BK, Häkkinen J, Burvenich IJG, Lim E, Orimo A, Höglund M, Rydén L, Moch H, Scott AM, Eriksson U, Pietras K.
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 24(4) 号: 4 ページ: 463-473
  • DOI: 10.1038/nm.4494
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological targeting of neutrophil serine proteases prevents lethality in dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ro H, Munakata S, Ueyama T, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Tomiki Y, Sakamoto K
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal & Digestive System 巻: 8 号: 01 ページ: 551-551
  • DOI: 10.4172/2161-069x.1000551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propensity Score Analysis in the Comparison of Long-Term Outcomes for Locally Advanced Colon Cancer Between Laparoscopic Colectomy and Open Colectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Sakamoto K, Ichikawa R, Kure K, Honjo K, Ro H, Takahashi R, Kawano, Niwa K, Ishiyama S, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Ishibiki Y, Tomiki Y
  • 雑誌名: 順天堂醫事雑誌 巻: 63 号: 4 ページ: 264-272
  • DOI: 10.14789/jmj.63.264
  • NAID: 130006106309
  • ISSN: 2187-9737, 2188-2126
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Superior mesenteric artery syndrome improved by enteral nutritional therapy according to the ｃontrolling nuritional status score. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takehara K, Sakamoto K, Takahashi R, Kawai M, Kawano S, Munakata S, Sugimoto K, Takahashi M, Kojima Y, Fukunaga T, Kajiyama Y, Kawasaki S:
  • 雑誌名: Case Reports in Gastroenterology 巻: 11(3) 号: 3 ページ: 721-727
  • DOI: 10.1159/000484129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Minimally Invasive Surgery for Colorectal Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Tsukamoto R, Kawano S, Kawai M, Niwa K, Ishiyama S, Sugimoto K, Kamiyama H, Komiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y:
  • 雑誌名: 順天堂醫事雑誌 巻: 63 号: 5 ページ: 384-392
  • DOI: 10.14789/jmj.63.384
  • NAID: 130006219695
  • ISSN: 2187-9737, 2188-2126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salivary Chromogranin A as a Psychosomatic Stress Marker Is Suppressed in Laparoscopic Surgery Compared with Open Surgery for Colon Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama S, Sakamoto K, Kamiyama H, Niwa K, Sugimoto K, Takahashi M, KojimaY, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y:
  • 雑誌名: 順天堂醫事雑誌 巻: 63 号: 2 ページ: 88-94
  • DOI: 10.14789/jmj.63.88
  • NAID: 130006944480
  • ISSN: 2187-9737, 2188-2126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LSD1/KDM1 isoform LSD1+8a contributes to neural differentiation in small cell lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Jotatsu, T., Yagishita, S., Tajima, K., Takahashi, F., Mogushi, K., Hidayat, M., Wirawan, A., Ko, R., Kanemaru, R., Shimada, N., Mitani, K., Saito, T., Takamochi, K., Suzuki, K., Kohsaka, S., Kojima, S., Mukae, H., Yatera, K., and Takahashi, K.
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: ９ ページ: 86-94
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.11.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination of glycopyrronium and indacaterol inhibits carbachol-induced ERK5 signal in fibrotic processes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Namba Y, Togo S, Tulafu M, Kadoya K, Nagahama KY, Taka H, Kaga N, Orimo A, Liu X, Takahashi K.
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: 18 号: 1 ページ: 46-46
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0529-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement inhibitor CSMD1 acts as tumor suppressor in human breast cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Astrid E-E, Bartoschek M, Gialeli C, Okroj M, Owen S, Jirström K, Orimo A, Jiang W G, Pietras K, Blom A M.
  • 雑誌名: Oncotarget, advanced publication 巻: 2016 ページ: 1-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement inhibitor CSMD1 acts as tumor suppressor in human breast cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chrysostomi Gialeli, Astrid Escudero-Esparza, Michael Bartoschek, Matthias Mörgelin, Petter Storm, Marcin Okroj, Sioned Owen, Karin Jirström, Akira Orimo, Wen G. Jiang, Kristian Pietras, Anna M. Blom
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 221（10） 号: 10 ページ: 1155-1155
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2016.06.072
  • 査読あり
• [学会発表] 中間型上皮間葉移行による患者大腸癌細胞クラスターの転移への寄与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 裕、水越 幸輔、小山 侑、大久保 捷奇、Kaidiliavi Sulidan、伊藤 恭彦、小見山 博光、小島 豊、五藤 倫敏、垣生 園子、樋野 興夫、折茂 彰、坂本 一博
  • 学会等名: 第29回 日本消化器癌発生学会総会 東京
• [学会発表] Semaphorin 3C has a possibility of a new prognostic marker in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawano S, Komiyama H, Kojima Y, Sakamoto K et al.
  • 学会等名: 110th AACR, Washington DC,
  • 国際学会
• [学会発表] Postoperative adjuvant chemotherapy improves survival in stage II colon cancer ? a propensity score matching analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto R, Matsuzawa M, Hagiwara T, Tsuchiya Y, Amemiya K, Motegi S, Makino Y, Kawano S, Honjo K, Kure K, Ichikawa R, Ro H, Ito S, Takahashi R, Niwa K, Ishiyama S, Sugimoto K, Kamiyama H, Takahashi M, Kojima Y, Goto M, Okuzawa A, Tomiki Y, Fukunaga T, Kajiyama Y, Kawasaki S, Sakamoto K:
  • 学会等名: 110th AACR, Washington DC
  • 国際学会
• [学会発表] Production of monoclonal antibodies against amino acid transporter SLC7A1 to develop novel therapy for colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukaya M, Komiyama H, Sugimoto K, Kamiyama H, Sakamoto K:
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of a novel diagnostic marker for colon cancer through comprehensive microRNA analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto R, Komiyama H, Hosoya M, Kure K, Okazawa Y, Mizukoshi K, Fukaya M, Sugimoto K, Kamiyama H, Tomiki Y, Sakamoto K:
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 水越幸輔, 岡澤 裕, 小山 侑, 大久保 捷奇, Kaidiliavi Sulidan, 伊藤恭彦, 小見山博光, 小島 豊, 五藤倫敏, 垣生園子, 樋野興夫, 折茂 彰, 坂本一博: (2017)
  • 著者名/発表者名: 患者大腸癌由来PDXおよびオルガノイドを使用した転移モデルの樹立.
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会総会, 熊本
• [学会発表] 大腸癌術後の再発に対して複合的免疫細胞療法(全身化学療法/免疫細胞療法併用)を施行した2例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉本起一, 土谷祐樹, 松澤宏和, 本庄薫平, 河合雅也, 宗像慎也, 丹羽浩一郎, 石山 隼, 神山博彦, 高橋 玄, 小島 豊, 後藤重則, 瀧本理修, 神垣 隆, 坂本 一博.
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] CAFs boost mammary cancer invasion and metastasis via formation of the epithelial and mesenchymal tumor cell cluster. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akira Orimo, Yasuhiko Ito, Yoshihiro Mezawa, Kaidiliavi Sulidan, Nadila Wali1, Okio Hino, Kazuyoshi Takeda, Michiaki Hamada, Yuko Matsumura
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Carcinoma-associated fibroblasts attenuate CD26/dipeptidyl peptidase-4 expression via activation of the TGF-β-Smad2/3pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Mezawa, Chikao Morimoto, Okio Hino, and Akira Orimo
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Carcinoma-associated fibroblasts promote metastatic seeding of the highly epithelial human breast carcinoma cell cluster with a quasi-mesenchymal trait. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Ito, Yuko Matsumura, Yoshihiro Mezawa, Kaidiliavi Sulidan, Nadila Wali, Yasuhiko Terao, Satoru Takeda, Ko Okumura, Kazuyoshi Takeda, Okio Hino, Akira Orimo
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 癌内線維芽細胞と癌悪性化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 折茂 彰
  • 学会等名: 第836回千葉県がんセンター研究所集談会
  • 招待講演
• [学会発表] 癌内線維芽細胞の癌悪性化機構の解明および治療標的としての展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 折茂 彰
  • 学会等名: 公益財団法人微生物化学研究会セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Multicellular tumor clusters seed metastases in colon patientderived tumor xenografts (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo S, Mizukoshi K, Okazawa Y, Haeno H, Komiyama H, Saeki H, Ito Y, Gotou M Watanabe S,Hino O, Sakamoto K, Orimo A
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] CAFsは細胞接着能を亢進することにより乳がん細胞の転移を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰，Wali Nadila, 伊藤恭彦，日野興夫，竹田和由，浜田道昭，松村優子
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [備考] 順天堂大学大学院 下部消化管外科学 （消化器外科学講座）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/
• [備考] 順天堂大学大学院 下部消化管外科学
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/