敗血症におけるヒストン誘導性細胞死の機構解明

• 研究課題/領域番号: 16K15681
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 麻酔科学
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 中林 修 東邦大学, 医学部, 助教 (50328613)
• 研究分担者: 山崎 創 東邦大学, 医学部, 准教授 (70315084) ; 中野 裕康 東邦大学, 医学部, 教授 (70276476)
• 連携研究者: 中野 裕康 東邦大学, 医学部, 教授 (70276476)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Histone / sepsis / cell death / gene trap / ヒストン / 細胞死 / 敗血症 / Gene-trap / CRISPR/Cas9 / CRISPR-Cas9

研究成果の概要

敗血症において、ヒストンが大量に血液中に放出されることにより血管内皮細胞が破壊されることが、多臓器不全の一因となっていることが知られている。
ヒストン誘導性細胞死に関与する遺伝子の同定を行うため、Gene-trap法を用いてヒストン誘導性細胞死に関与する遺伝子の同定を行ったが、耐性クローンは得られなかった。ヒストン細胞死に関わる分子の半減期が長く、十分に細胞内から消失していなかった可能性がある。ヒストンは多くの細胞に細胞死を引き起こすことから、分子標的薬との融合により、抗がん剤としての効果が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Blockade of TNF receptor superfamily 1 (TNFR1)-dependent and TNFR1-independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Piao Xuehua、Miura Ryosuke、Miyake Sanae、Komazawa-Sakon Sachiko、Koike Masato、Shindo Ryodai、Takeda Junji、Hasegawa Akito、Abe Riichiro、Nishiyama Chiharu、Mikami Tetsuo、Yagita Hideo、Uchiyama Yasuo、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 1 ページ: 213-228.e10
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.02.043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The AP-1 transcription factor JunB is required for Th17 cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Soh、Tanaka Yoshihiko、Araki Hiromitsu、Kohda Akira、Sanematsu Fumiyuki、Arasaki Tomoko、Duan Xuefeng、Miura Fumihito、Katagiri Takaharu、Shindo Ryodai、Nakano Hiroyasu、Ito Takashi、Fukui Yoshinori、Endo Shogo、Sumimoto Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 17402-17402
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17597-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肝炎の制御における骨髄由来細胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 創, 朴 雪花, 中野 裕康
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 68(5) ページ: 455-462
• [雑誌論文] Depletion of myeloid cells exacerbates hepatitis and induces an aberrant increase in histone H3 in mouse serum (2017)
  • 著者名/発表者名: Piao, X. Yamazaki, S. Komazawa-Sakon, S. Miyake, S. Nakabayashi, O. Kurosawa, T. Mikami, T. Tanaka, M. Van Rooijen, N. Ohmuraya, M. Oikawa, A. Kojima, Y. Kakuta, S. Uchiyama, Y. Tanaka, M. Nakano, H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 65 号: 1 ページ: 237-252
  • DOI: 10.1002/hep.28878
  • NAID: 120006528815
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Critical contribution of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) to electrophile-induced Interleukin-11 production. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishina T, Deguchi Y, Miura R, Yamazaki S, Shinkai Y, Kojima Y, Okumura K, Kumagai Y, Nakano H.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 1 ページ: 205-216
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.744755
  • NAID: 120007135104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1 Tax Induces Formation of the Active Macromolecular IKK Complex by Generating Lys63- and Met1-Linked Hybrid Polyubiquitin Chains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y, Tokunaga F, Goto E, Komatsu G, Gohda J, Saeki Y, Tanaka K, Takahashi H, Sawasaki T, Inoue S, Oshiumi H, Seya T, Nakano H, Tanaka Y, Iwai K, Inoue J.
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 13:e1006162 ページ: 6162-6163
  • NAID: 120006825915
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Short form FLICE-inhibitory protein promotes TNFalpha-induced necroptosis in fibroblasts derived from CFLARs transgenic mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Shindo, R. Yamazaki, S. Ohmuraya, M. Araki, K. Nakano, H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 480 号: 1 ページ: 23-28
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel method to rescue a lethal phenotype through integration of target gene onto the X-chromosome (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakata, K. Araki, K. Nakano, H. Nishina, T. Komazawa-Sakon, S. Murai, S. Lee, G. E. Hashimoto, D. Suzuki, C. Uchiyama, Y. Notohara, K. Gukovskaya, A. S. Gukovsky, I. Yamamura, K. I. Baba, H. Ohmuraya, M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 37200-37200
  • DOI: 10.1038/srep37200
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The nuclear protein IκBζ forms a transcriptionally active complex with nuclear factor-κB (NF-κB) p50 and Lcn2 promoter via the N- and C-terminal ankyrin repeat motifs (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohda A, Yamazaki S, Sumimoto H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 39 ページ: 20739-20752
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.719302
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Short form FLICE-inhibitory protein promotes TNFα-induced necroptosis in fibroblasts derived from CFLARs transgenic mice (2017)
  • 著者名/発表者名: ◎Ryodai Shindo, Soh Yamazakia, Masaki Ohmuraya, Kimi Araki, Hiroyasu Nakano.
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 2017-02-07
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of Interleukin-11-producing cells in a colitis-associated cancer model using IL-11 reporter mice (2017)
  • 著者名/発表者名: ◎Takashi Nishina, Yutaka Deguchi, Eri Nakamura, Yuko Kojima, Norihiro Tada, Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
  • 年月日: 2017-02-07
  • 国際学会
• [学会発表] Deletion of Cflar in the epidermis results in TNFR1-dependent and -independent lethal dermatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: ◎三浦亮介、朴雪花、三宅早苗、駒沢幸子、小池正人、内山安男、中野裕康
  • 学会等名: 細胞競合・ダイイングコード合同若手ワークショップ
  • 発表場所: ホテルコスモスクエア国際交流センター(大阪府・大阪市)
  • 年月日: 2017-01-17
• [学会発表] Short form FLICE-inhibitory protein promotes TNFα-induced necroptosis in fibroblasts derived from CFLARs transgenic mice (2017)
  • 著者名/発表者名: ◎進藤綾大、山崎創、大村谷昌樹、荒木喜美、中野裕康
  • 学会等名: 細胞競合・ダイイングコード合同若手ワークショップ
  • 発表場所: ホテルコスモスクエア国際交流センター(大阪府・大阪市)
  • 年月日: 2017-01-17
• [学会発表] Intestinal epithelial cell (IEC)-specific Cflar-deficient mice spontaneously develop TNFR1-independent ileitis (2017)
  • 著者名/発表者名: ◎片桐翔治、朴雪花、中野 裕康
  • 学会等名: 細胞競合・ダイイングコード合同若手ワークショップ
  • 発表場所: ホテルコスモスクエア国際交流センター(大阪府・大阪市)
  • 年月日: 2017-01-17
• [学会発表] RORγt-positive cells mediate RIPK3- and MLKL-dependent lethal ileitis in neonatal mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryodai Shindo、Soh Yamazaki、Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 計画的ネクローシスをモニターするFRETバイオセンサーによるDAMPs放出メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村井 晋、 山口 良文、白崎 善隆、進藤 綾大、中林 修、三浦 亮介、冨田 太一郎、赤羽 悟美、三浦 正幸、中野 裕康
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] MIND BOMB-2はcFLIPLをユビキチン化することで細胞死を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 中林 修、 高橋 宏隆、澤崎 達也、吉田 雪子、 佐伯 泰、中野 裕康
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] CFLIPはTNFR1依存的な致死的皮膚炎とTNFR1非依存的な表皮分化障害を防ぐ (2017)
  • 著者名/発表者名: 三浦 亮介、朴 雪花、三宅 早苗、駒沢 幸子、小池 正人、進藤 綾大、内山 安男、中野 裕康
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会 第90回日本生化学会大会
• [学会発表] ネクロプトーシスによる生体応答制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中野 裕康
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会 第90回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] インターロイキン11の産生制御と産生細胞の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中野 裕康
  • 学会等名: 第14回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 肝特異的cFLIP低発現マウスを用いた肝障害モデルの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 創、朴 雪花、駒澤 幸子、三宅 早苗、中林 修、田中 稔、大村谷 昌樹、及川 彰、角田 宗一郎、内山 安男、 田中 正人, 中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] cFLIPはTNFR1依存的な致死的皮膚炎とTNFR1非依存的な表皮分化障害を防ぐ (2017)
  • 著者名/発表者名: 三浦 亮介、朴 雪花、三宅 早苗、駒沢 幸子、小池 正人、進藤 綾大、内山 安男、中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] Ⅱ型肺胞上皮細胞障害の障害と再生に関する解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三好 嗣臣、黒澤 武介、仁科 隆史、山崎 創、本間 栄、中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] RORγt陽性細胞はRIPK3およびMLKL依存性に小腸炎を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 進藤 綾大、大村谷 昌樹、駒澤 幸子、三宅 早苗、山﨑 創、仁科 隆史、小西 博之、木山 博資、三上 哲夫、荒木 喜美、中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] SMARTによるネクロプトーシス進行の継時的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村井 晋、白崎 善隆、山口 良文、冨田 太一郎、赤羽 悟美、三浦 正幸、中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] 腸上皮特異的cFLIP欠損マウスで見られるTNFR1非依存性腸炎の発症メカニズムの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片桐 翔治、朴 雪花、進藤 綾大、駒沢 幸子、大村谷 昌樹、中野 裕康
  • 学会等名: 第26回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] 親電子リガンドによるIL-11産生機構とその生体における役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 仁科 隆史、出口 裕、三浦 亮介、山﨑 創、新開 泰弘、小島 裕子、奥村 康、熊谷 嘉人、中野 裕康
  • 学会等名: 第44回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] RORγt+ group 3 innate lymphoid cells mediate RIPK3-dependent lethal ileitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyasu Nakano
  • 学会等名: 16th TNF super family meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The AP-1 transcription factor JunB is essential for development of Th17 cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Soh Yamazaki, Yoshihiko Tanaka, Yoshinori Fukui, Hideki Sumimoto
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 電子顕微鏡を用いたネクロプトーシスの微細構造の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: ◎三宅早苗, 角田宗一郎, 小池正人, 内山安男, 中野裕康
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] アポトーシス細胞は腸内細菌非依存的にReg3βを産生し腸管の恒常性を維持する (2016)
  • 著者名/発表者名: ◎進藤綾大、大村谷昌樹、駒澤幸子、三宅早苗、山崎創、仁科隆史、小西博之、木山博資、三上哲夫、荒木喜美、中野裕康
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
  • 年月日: 2016-09-27
• [学会発表] 細胞死制御因子cFLIPの肝細胞特異的欠損マウスを用いた肝障害モデルにおけるクッパー細胞および骨髄由来細胞の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 朴 雪花, ◎山﨑 創, 駒澤-左近 幸子, 三宅 早苗, 中林 修, 田中 稔, 大村谷 昌樹, 及川 彰, 角田 宗一郎, 内山 安男, 田中 正人, 中野 裕康
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] 肝細胞死亢進マウスを用いた肝幹細胞増殖因子同定の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: ◎土屋勇一, 田中稔, 鶴崎慎也, 及川彰, 駒澤幸子, 三上哲夫, 中野裕康
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] 肝細胞死亢進マウスモデルを用いた肝再生や炎症制御のメカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: ◎中野裕康
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] 親電子リガンドによるIL-11産生機構とその生体における役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: ◎仁科 隆史、出口 裕、三浦 亮介、新開 泰弘、小島 裕子、熊谷 嘉人、中野 裕康
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス(宮城県・仙台市)
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] ネクロプトーシスをモニターするFRETプローブの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: ◎村井 晋, 山口 良文, 中林 修, 冨田 太一郎, 赤羽 悟美, 三浦 正幸, 中野 裕康
  • 学会等名: 第25回 日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: きゅりあん(東京都・品川区)
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] CD4+ T cell-intrinsic TRAF5 negatively regulates Th17 cell-dependent experimental autoimmune encephalomyelitis (2016)
  • 著者名/発表者名: ◎Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Takaya Hayashi, Atsuko Asao, Takeshi Kawabe, Satoshi Yamaki, Hiroyasu Nakano, Michael Croft, Naoto Ishii, Takanori So.
  • 学会等名: 第16回国際免疫学会議
  • 発表場所: メルボルン、オーストラリア
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] TRAF adaptors limit the IL-6 receptor signaling through an unexpected binding to the signaling transducer receptor gp130. (2016)
  • 著者名/発表者名: ◎Takanori So, Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Takaya Hayahi, Atsuko Asao, Takeshi Kawabe, Satoshi Yamaki, Hiroyasu Nakano, Michael Croft, Naoto Ishii.
  • 学会等名: 第16回国際免疫学会議
  • 発表場所: メルボルン、オーストラリア
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] 転写因子NF-κBとそのパートナータンパク質IκBζによる転写活性化複合体の形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 神田 朗、山﨑 創、住本 英樹
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 九州大学病院キャンパス内コラボステーションI視聴覚ホール(福岡県・福岡市)
  • 年月日: 2016-07-09