OPTN機能異常を基盤とした神経変性疾患の病理学、細胞学的検討と治療薬候補の探求

• 研究課題/領域番号: 16K18383
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 綾木 孝 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (60749555)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: optineurin / NF-кB / multiple proteinopathy / 神経細胞死 / NLRP3インフラマソーム / ミクログリア / 顆粒空砲変性 / 直鎖型ユビキチン / OPTN / NF kappa B / 顆粒空胞変性 / インフラマソーム / 直鎖状ユビキチン鎖 / 活性型カスパーゼ3 / 神経炎症 / 選択的オートファジー / 筋萎縮性側索硬化症 / NFκB / 神経変性疾患

研究成果の概要

OPTNを介したオートファージー、神経炎症シグナルの解明を通じ、ALS や他の神経変性疾患（アルツハイマー病や多系統萎縮症）の病態を示した。オートファージーについては、ALSでの、複数種のタンパク凝集の存在を報告した。神経炎症系のシグナルについては、NFκBシグナル分子の活性型であるリン酸化p65がアルツハイマー病とALS-OPTNの海馬で凝集していることを確認し報告した。そのほか、多系統萎縮症のミクログリアにおけるNLRP3インフラマソーム関連タンパクについて剖検脳での検討を行い、αシヌクレインとNLRP3インフラマソーム関連タンパク陽性ミクログリアが増加することを報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

OPTNに関連したたんぱく質の異常の探求を通じて、これまで、不明であった変性疾患におけるオートファージー、神経炎症シグナルの異常がALS やアルツハイマー病や多系統萎縮症において示された。シグナル異常が変性疾患の治療対象になる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of linear polyubiquitin chain immunoreactivity in tau pathology of Alzheimer’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Yoshiaki、Sakamoto Shinji、Tsuji Kazumi、Ayaki Takashi、Tokunaga Fuminori、Ito Hidefumi
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 703 ページ: 53-57
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated NF-κB subunit p65 aggregates in granulovacuolar degeneration and neurites in neurodegenerative diseases with tauopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yuko、Ayaki Takashi、Li Fangzhou、Tsujimura Atsushi、Kamada Masaki、Ito Hidefumi、Maki Takakuni、Sawamoto Nobukatsu、Urushitani Makoto、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 704 ページ: 229-235
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyotrophic Lateral Sclerosis after Receiving the Human Papilloma Virus Vaccine: A Case Report of a 15-year-old Girl (2018)
  • 著者名/発表者名: Hikiami Ryota、Yamakado Hodaka、Tatsumi Shinsui、Ayaki Takashi、Hashi Yuichiro、Yamashita Hirofumi、Sawamoto Nobukatsu、Tsuji Teruyuki、Urushitani Makoto、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 13 ページ: 1917-1919
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0285-17
  • NAID: 130007387154
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Endogenous α-Synuclein Accumulation in Oligodendrocyte Precursor Cells Potentially Induces Inclusions in Multiple System Atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaji Seiji、Maki Takakuni、Kinoshita Hisanori、Uemura Norihito、Ayaki Takashi、Kawamoto Yasuhiro、Furuta Takahiro、Urushitani Makoto、Hasegawa Masato、Kinoshita Yusuke、Ono Yuichi、Mao Xiaobo、Quach Tran H.、Iwai Kazuhiro、Dawson Valina L.、Dawson Ted M.、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 10 号: 2 ページ: 356-365
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.12.001
  • NAID: 120006414715
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elimination of TDP-43 inclusions linked to amyotrophic lateral sclerosis by a misfolding-specific intrabody with dual proteolytic signals. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Y, Shodai A, Morimura T, Hikiami R, Minamiyama S, Ayaki T, Tooyama I, Furukawa Y, Takahashi R, Urushitani M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 6030-6030
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24463-3
  • NAID: 120006482849
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NLRP3 Inflammasome-Related Proteins Are Upregulated in the Putamen of Patients With Multiple System Atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Fangzhou、Ayaki Takashi、Maki Takakuni、Sawamoto Nobukatsu、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 巻: 77 号: 11 ページ: 1055-1065
  • DOI: 10.1093/jnen/nly090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple proteinopathies in familial ALS cases with optineurin mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayaki T, Ito H, Komure O, Kamada M, Nakamura M, Wate R, Kusaka H, Yamaguchi Y, Li F, Kawakami H, Urushitani M, Takahashi R
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 77 号: 2 ページ: 128-138
  • DOI: 10.1093/jnen/nlx109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased levels of PDI and P5 in oligodendrocytes in Alzheimer's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Honjo Yasuyuki、Ayaki Takashi、Tomiyama Takami、Horibe Tomohisa、Ito Hidefumi、Mori Hiroshi、Takahashi Ryosuke、Kawakami Koji
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 37 号: 6 ページ: 495-501
  • DOI: 10.1111/neup.12395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitination is involved in the pathogenesis of optineurin-associated amyotrophic lateral sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa S, Oikawa D, Ishii R, Ayaki T, Takahashi H, Takeda H, Ishitani R, Kamei K, Takeyoshi I, Kawakami H, Iwai K, Hatada I, Sawasaki T, Ito H, Nureki O, and Tokunaga F.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 12547-12547
  • DOI: 10.1038/ncomms12547
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activated caspase-9 immunoreactivity in glial and neuronal cytoplasmic inclusions in multiple system atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Y, Ayaki T, Urushitani M, Ito H, Takahashi R.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 628 ページ: 207-212
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.06.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 痙性対麻痺を呈した新規presenilin-1遺伝子変異による家族性アルツハイマー病の剖検例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大井由貴、井谷理彦、長谷川華子、眞木崇州、葛谷聡、山下博史、綾木孝、山内浩、丹羽篤、高屋成利、岡田知久、李方舟、酒巻春日、澤本伸克、松本理器、池田昭夫、冨本秀和、髙橋良輔
  • 学会等名: 第46回 臨床神経病理懇話会
• [学会発表] 浮腫を背景とした、脳アミロイドアンギオパチー関連脳症の一剖検例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安田謙、綾木孝、桑田康弘、眞木 崇州、中村道三、高橋良輔
  • 学会等名: 第17回日本神経病理学会近畿地方会
• [学会発表] 運動ニューロン病、前頭葉側頭葉認知症とパーキンソニズムを呈した高齢発症の神経中間径フィラメント封入体病（NIFID）の一剖検例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 李 方舟、綾木 孝ら
  • 学会等名: 第15回日本神経病理学会近畿地方会
• [学会発表] 被殻にヘモジデリン貪食ミクログリアを多数認めた多系統萎縮症の剖検例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 李 方舟、綾木 孝ら
  • 学会等名: 第45回 臨床神経病理懇話会
• [学会発表] 運動失調・錐体外路兆候、認知機能低下を呈し、小脳プルキンエ細胞と大脳にp62陽性核内封入体を認めた剖検例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 綾木 孝ら
  • 学会等名: 第16回日本神経病理学会近畿地方会
• [学会発表] 胃腸症状の後に四肢呼吸筋麻痺のため4か月の経過で死亡し、SOD陽性封入体を認めSOD関連ALS が疑われた剖検例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山口裕子，綾木 孝，辰己新水，山下博史，漆谷 真，高橋良輔
  • 学会等名: 第44回臨床神経病理懇話会・第14回日本神経病理学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪大学
  • 年月日: 2016-11-19
• [学会発表] The development of therapeutic intrabody against misfolded TDP-43 for ALS (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Y, Shodai A, Hikiami R, Minamiyama S, Ayaki T, Takahashi R, Urushitani M.
  • 学会等名: Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: サンディエゴ
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] パーキンソニズムの加療中に認知症,筋萎縮性側索硬化症を発症した一剖検例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島 淳,綾木 孝, 奥宮太郎, 辰巳新水, 田中寛大, 末長敏彦, 漆谷 真, 高橋良輔
  • 学会等名: 第57回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 弘前市ホテルニューキャッスル
  • 年月日: 2016-06-01