生体金属イオンシグナルによる新規サイトカイン産生制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K18518
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 和田 俊樹 (矢部俊樹) 金沢医科大学, 医学部, 講師 (10451634)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: サイトカイン / 自然免疫 / RNA結合蛋白質 / 蛋白質輸送 / 転写後制御 / 膜蛋白質 / 転写後発現制御 / 生体金属イオン / TLR / Toll様受容体

研究成果の概要

様々な免疫細胞から産生される炎症性サイトカインの分泌制御は，適切な炎症応答のバランスを保つうえで極めて重要である．今回我々は，抗ウイルス免疫に関与する形質細胞様樹状細胞（pDC）のIFN-α分泌に関わる分子としてSortilinを同定した．また，SortilinがTLRシグナル依存的にmRNAレベルで発現制御を受け，ポリC結合蛋白質がその制御に関与している事を見いだした．細胞内亜鉛濃度に依存してSortilin mRNAが分解されることから，ポリC結合蛋白質は細胞内亜鉛濃度に応答してSortilinの発現制御を行っていることが示唆される．

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫細胞から産生される炎症性サイトカインの分泌制御は，適切な炎症応答を保つうえで極めて重要である．本研究では，抗ウイルス免疫に関与する形質細胞様樹状細胞（pDC）において，IFN-α分泌に関わる分子としてSortilinを同定し，その重要性を明らかにした．また，SortilinがTLRシグナル依存的にmRNAレベルで発現制御を受けており，その制御にRNA結合蛋白質であるポリC結合蛋白質が関与している事，更に細胞内の亜鉛がSortilinの制御に関わることを明らかにした．

研究成果

• [国際共同研究] NIH(米国)
• [国際共同研究] NIH(米国)
• [国際共同研究] National Institutes of Health(米国)
• [雑誌論文] Crystal structure of the ligand-free form of the Vps10 ectodomain of dimerized Sortilin at acidic pH. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yabe-Wada T, Matsuba S, Unno M, Onai N.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 592 号: 15 ページ: 2647-2657
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Secretory Leukoprotease Inhibitor As an Endogenous Negative Regulator in Allergic Effector Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Matsuba, Toshiki Yabe-Wada, Kazuya Takeda, Tetsuya Sato, Mikita Suyama, Toshiyuki Takai, Toshiaki Kikuchi, Toshihiro Nukiwa, Akira Nakamura
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 8 ページ: 1538-1538
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01538
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monomeric Form of Peptidylarginine Deiminase Type I Revealed by X-ray Crystallography and Small-Angle X-ray Scattering. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saijo, S., Nagai, A., Kinjo, S., Mashimo, R., Akimoto, M., Kizawa, K., Yabe-Wada, T., Shimizu, N., Takahara, H., Unno, M.
  • 雑誌名: J. Mol. Biol. 巻: 428 号: 15 ページ: 3058-3073
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2016.06.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLR signals posttranscriptionally regulate the cytokine trafficking mediator sortilin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yabe-Wada T, Matsuba S, Takeda K, Sato T, Suyama M, Ohkawa Y, Takai T, Shi H, Philpott CC, Nakamura A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 26566-26566
  • DOI: 10.1038/srep26566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] サイトカイン輸送に関与するSortilinの転写後発現制御機 (2018)
  • 著者名/発表者名: 和田俊樹，松葉慎太郎，小内伸幸
  • 学会等名: 第28回日本樹状細胞研究会
• [学会発表] 酸性条件下で2量体化するSortilinの結晶構造 (2018)
  • 著者名/発表者名: 和田俊樹，松葉慎太郎，海野昌喜，小内伸幸
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A Glutaredoxin-BolA complex serves as an iron-sulfur cluster chaperone for the cytosolic cluster assembly machinery (2017)
  • 著者名/発表者名: Avery Frey, Dan Palenchar, Kym Zumbrennen, Toshiki Yabe, Ajay Vashisht, Justin Wildemann, James Wohlschlegel, Caroline Philpott
  • 学会等名: 2017 International BioIron Society Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of poly-rC binding proteins in posttranscriptional regulation of Sortilin, the cytokine trafficking mediator (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Yabe-Wada, Shintaro Matsuba, Kazuya Takeda, Akira Nakamura, Caroline C Philpott, Nobuyuki Onai
  • 学会等名: Cytokines 2017
  • 国際学会
• [学会発表] ポリC結合蛋白質によるSortilinの転写後発現制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 和田 俊樹、松葉 慎太郎、小内 伸幸
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Involvement of poly-rC binding proteins in posttranscriptional regulation of Sortilin, the cytokine trafficking mediator (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Yabe-Wada, Shintaro Matsuba, Caroline C. Philpott, Nobuyuki Onai
  • 学会等名: RNAフロンティアミーティング2017
• [学会発表] Involvement of poly-rC binding proteins in posttranscriptional regulation of sortilin (2016)
  • 著者名/発表者名: T.Yabe-Wada, S.Matsuba, CC Philpott
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Structural Studies of Peptidylarginine Deiminase Type I using X-ray Crystallography and Small-Angle X-ray Scattering (2016)
  • 著者名/発表者名: A.Nagai, S.Saijo, S.Kinjo, R.Mashimo, M.Akimoto, K.Kizawa, T.Yabe-Wada, N.Shimizu, H.Takahara, M.Unno
  • 学会等名: The International Symposium of Quantum Beam Science at Ibaraki University
  • 発表場所: Ibaraki University, Mito, JAPAN
  • 年月日: 2016-11-19
  • 国際学会
• [学会発表] X線結晶構造解析とX線小角散乱による蛋白質脱イミノ化酵素PAD1の構造 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永井杏奈，西條慎也，金城沙弥，眞下隆太朗，秋元恵，清水伸隆，高原英成，木澤謙司，和田俊樹，海野昌喜
  • 学会等名: 日本結晶学会年会2016
  • 発表場所: 茨城県立県民文化センター（茨城県水戸市）
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] TLR signals posttranscriptionally regulate the cytokine trafficking mediator sortilin (2016)
  • 著者名/発表者名: T.Yabe-Wada, S.Matsuba, K.Takeda, T.Sato, M.Suyama, Y.Ohkawa, H.Shi, C.C.Philpott, A.Nakamura
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Protein Processing, Trafficking and Secretion
  • 発表場所: Colby-Sawyer College in New London NH United States
  • 年月日: 2016-07-24
  • 国際学会
• [学会発表] Structural Studies of Peptidylarginine Deiminase Type I using X-ray Crystallography and Small-angle X-ray Scattering (2016)
  • 著者名/発表者名: A.Nagai, S.Saijo, S.Kinjo, R.Mashimo, M.Akimoto, K.Kizawa, T.Yabe-Wada, N.Shimizu, H.Takahara, M.Unno
  • 学会等名: 14th International Conference of the Asian Crystallographic Association
  • 発表場所: Hanoi University of Science and Technology, Hanoi, Vietnam
  • 国際学会
• [備考] －新たなサイトカイン分泌制御機構の発見－自己免疫疾患などに対する新たな治療法の開発への貢献に期待
  • URL: http://www.kanazawa-med.ac.jp/blog/2016/05/post-425.html?fi=1