軸索内ミトコンドリアの恒常性維持機構とその役割

• 研究課題/領域番号: 16K18977
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 自治医科大学 (2017-2018); 生理学研究所 (2016)
• 研究代表者: 大野 伸彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (10432155)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 有髄軸索 / ミトコンドリア / 小胞体 / 脱髄 / ライブイメージング / 3次元超微形態解析 / オルガネラ間相互作用 / オルガネラ相互作用 / シナプス / mitochondria / associated / membranes / 軸索 / 髄鞘

研究成果の概要

本研究では培養モデルにおける生細胞イメージングや最先端の3次元的超微形態解析技術を用いることで、軸索におけるミトコンドリア機能維持の破綻にミトコンドリア輸送の障害が深く関わること、またミトコンドリアと小胞体との相互作用の変化とそれに関連する分子の発現が、脱髄軸索の病態に関わる可能性を明らかにした。本研究の成果は神経軸索の機能維持に関わる機構の解明に貢献するだけでなく、脱髄疾患における軸索維持を標的とした新しい治療戦略の開発につながると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミトコンドリアは細胞の代謝に重要な役割を果たし、またその動態と機能維持に関わる分子は様々な神経変性疾患における軸索障害に関与する。本研究ではミトコンドリア輸送を介するメカニズムによってミトコンドリアの機能維持が制御されていることを明らかにした。またミトコンドリアと小胞体の間のオルガネラ間相互作用が神経伝達と神経の長期的生存に重要な役割を果たす髄鞘の疾病の病態生理に深く関わることを明らかにした。本研究の成果は神経軸索の機能維持に関わる機構の解明に貢献するだけでなく、脱髄疾患における軸索維持を標的とした新しい治療戦略の開発につながると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] クリーブランドクリニック(米国)
• [国際共同研究] クリーブランドクリニック(米国)
• [雑誌論文] Axonal and neuronal degeneration in myelin diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohno Nobuhiko、Ikenaka Kazuhiro
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 139 ページ: 48-57
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.08.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methodological Improvements With Conductive Materials for Volume Imaging of Neural Circuits by Electron Microscopy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Huy Bang、Thai Truc Quynh、Sui Yang、Azuma Morio、Fujiwara Ken、Ohno Nobuhiko
  • 雑誌名: Frontiers in Neural Circuits 巻: 12 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3389/fncir.2018.00108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interactions between mitochondria and endoplasmic reticulum in demyelinated axons (2018)
  • 著者名/発表者名: Thai Truc Quynh、Nguyen Huy Bang、Sui Yang、Ikenaka Kazuhiro、Oda Toshiyuki、Ohno Nobuhiko
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 135-146
  • DOI: 10.1007/s00795-018-0212-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased number and increased volume with mitochondrial enlargement of cerebellar synaptic terminals in a mouse model of chronic demyelination (2018)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Huy Bang、Sui Yang、Thai Truc Quynh、Ikenaka Kazuhiro、Oda Toshiyuki、Ohno Nobuhiko
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: 51 号: 4 ページ: 208-216
  • DOI: 10.1007/s00795-018-0193-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphic regulation of mitochondrial fission and fusion modifies phenotypes of microglia in neuroinflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Katoh M, Wu B, Nguyen HB, Thai TQ, Yamasaki R, Lu H, Rietsch AM, Zorlu MM, Shinozaki Y, Saitoh Y, Saitoh S, Sakoh T, Ikenaka K, Koizumi S, Ransohoff RM, Ohno N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 4942-4942
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reactive astrocytes function as phagocytes after brain ischemia via ABCA1-mediated pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morizawa YM, *Hirayama Y, *Ohno N, Shibata S, Shigetomi E, Sui Y, Nabekura J, Sato K, Okajima F, Takebayashi H, Okano H, Koizumi S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 ページ: 28-28
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Purinergic dysregulation causes hypertensive glaucoma-like optic neuropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinozaki Y, Kashiwagi K, Namekata K, Takeda A, Ohno N, Robaye B, Harada T, Iwata T, Koizumi S.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 2 ページ: 93456-93456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GlcNAc6ST-1 regulates sulfation of N-glycans and myelination in the peripheral nervous system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura T, Hayashi A, Handa-Narumi M, Yagi H, Ohno N, Koike T, Yamaguchi Y, Uchimura K, Kadomatsu K, Sedzik J, Kitamura K, Kato K, Trapp BD, Baba H, Ikenaka K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 42257-42257
  • DOI: 10.1038/srep42257
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proteolipid protein-deficient myelin promotes axonal mitochondrial dysfunction via altered metabolic coupling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yin X, Kidd GJ, Ohno N, Perkins GA, Ellisman MH, Bastian C, Brunet S, Baltan S, Trapp BD.
  • 雑誌名: J Cell Biol. 巻: 215 ページ: 531-542
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 髄鞘疾患における細胞内オルガネラ変化のスーパーイメージング (2019)
  • 著者名/発表者名: 大野 伸彦
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Volume EM Imaging of The White Matter (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Ohno
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第74回学術講演会
• [学会発表] 慢性脱髄モデルマウスにおける小脳シナプス終末の変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: Huy Bang Nguyen、Yang Sui、Truc Quynh Thai、池中 一裕、小田 賢幸、大野 伸彦
  • 学会等名: 第59回日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [学会発表] 生物組織の電子顕微鏡ボリュームイメージングに資する導電性素材と金属染色 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大野 伸彦
  • 学会等名: 第27回素材工学研究懇談会
  • 招待講演
• [学会発表] Serial block-face imaging combined with carbon-based conductive resins for pathophysiological analyses of demyelinating diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Ohno, Huy Bang Nguyen, Mitsuhiko Katoh, Yang Sui, Truc Quynh Thai, Kazuhiro Ikenaka
  • 学会等名: 2017 Connectomics Berlin
  • 国際学会
• [学会発表] Organelle Dynamics in Myelin Diseases Revealed by SBF-SEM (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohno N.
  • 学会等名: 2017 Yonsei Univ-Korea Univ-NIPS Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] SBF-SEMによる3次元微細構造観察が明らかにする新しい中枢神経系のグリア細胞像 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大野伸彦
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会
• [学会発表] Alterations of synaptic terminals in cerebellum of the chronic demyelination mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Nguyen HB, Sui Y, Thai TQ, Ikenaka K, Ohno N.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] A novel model: optical stimulation causes axonal degeneration mediated by axoplasmic calcium. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sui Y, Nguyen HB, Thai TQ, Ikenaka K, Ohno N.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Increased connection between mitochondria and endoplasmic reticulum in demyelinated axons (2017)
  • 著者名/発表者名: Thai TQ, Nguyen HB, Sui Y, Bao Wu, Zheng Huang, Ikenaka K, Ohno N.
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] Increased connection between mitochondria and endoplasmic reticulum in demyelinated axons (2017)
  • 著者名/発表者名: Nguyen HB, Sui Y, Thai TQ, Ikenaka K, Ohno N..
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] A novel model: optical stimulation causes axonal degeneration mediated by axoplasmic calcium. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sui Y, Nguyen HB, Thai TQ, Ikenaka K, Ohno N.
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] Relationship between axonal mitochondria and endoplasmic reticulum in demyelinating diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Thai TQ, Nguyen HB, Sui Y, Ikenaka K, Ohno N.
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
• [学会発表] 3次元超微形態解析により見えてくる疾患の病態生理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大野伸彦
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
• [学会発表] Successful applications and pitfalls in three dimensional ultrastructural analyses of biological specimens with SEM (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野伸彦
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第59回シンポジウム
  • 発表場所: 帝京平成大学池袋キャンパス(東京都豊島区)
  • 年月日: 2016-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] オルガネラ動態の生理機能に迫る最先端3次元微細構造解析法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野伸彦
  • 学会等名: 第63回中部日本生理学会
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター(愛知県岡崎市)
  • 年月日: 2016-11-04
  • 招待講演
• [学会発表] 髄鞘による軸索のオルガネラ動態制御とその破綻 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野伸彦
  • 学会等名: 第59回神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 有髄神経におけるミトコンドリア恒常性の維持機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野伸彦
  • 学会等名: 第2回日本ミエリン研究会
  • 発表場所: 横浜ランドマークセンター(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-07-23
• [学会発表] Polarization of energy metabolism and mitochondrial behavior in myelinated axons (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野伸彦
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 有髄軸索におけるミトコンドリア恒常性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野伸彦
  • 学会等名: ミトコンドリアサイエンスワークショップ2016
  • 発表場所: 福岡リーセントホテル(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2016-07-13
  • 招待講演
• [学会発表] 生物組織のSEM連続断面観察法に資する樹脂の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野伸彦
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第72回学術講演会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-06-14
  • 招待講演