ミトコンドリア呼吸制御機構の解析と神経変性疾患におけるその破綻

• 研究課題/領域番号: 16K19037
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 村田 等 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (90579096)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: ミトコンドリア / SARM1 / JNK / パーキンソン病 / NAD / リン酸化 / 細胞・組織 / 脳神経疾患

研究成果の概要

ミトコンドリア呼吸制御に関わるSARM1のリン酸化制御機構について解析を行った。SARM1はパーキンソン病様症状を誘発するロテノンやパラコート刺激でリン酸化をうけた。リン酸化酵素はJNKであり、SARM1のリン酸化部位はSer548であった。SARM1はNADを分解する酵素活性を有しており、SARM1の活性化はNADの分解を通じてミトコンドリアのATP産生を抑制した。SARM1のNAD分解活性はSer548のAla変異によって減弱した。パーキンソン病患者由来の神経細胞ではSARM1のリン酸化レベルが健常者由来の神経細胞よりも高く、疾患の進行にSARM1の活性化が関与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々はパーキンソン病をはじめとする神経変性疾患の病態形成メカニズムを解明し、疾患の発症や進行を抑えることができる薬剤開発を目指して研究を行っている。今回我々はミトコンドリア呼吸を阻害し、神経軸索変性に関与するSARM1の研究を行い、新規にJNKを介したリン酸化制御機構を見出した。パーキンソン病患者由来の神経細胞ではSARM1のリン酸化が上昇しており、パーキンソン病の病態形成にSARM1の活性化が関与している可能性を見出した点に学術的・社会的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] c-Jun N-terminal kinase (JNK)-mediated phosphorylation of SARM1 regulates NAD(+) cleavage activity to inhibit mitochondrial respiration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Khine CC, Nishikawa A, Yamamoto KI, Kinoshita R, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 293 号: 49 ページ: 18933-18943
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.004578
  • 査読あり
• [雑誌論文] exSSSRs (extracellular S100 soil sensor receptors)-Fc fusion proteins work as prominent decoys to S100A8/A9-induced lung tropic cancer metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: - 号: 12 ページ: 3138-3145
  • DOI: 10.1002/ijc.31945
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Newly developed anti-S100A8/A9 monoclonal antibody efficiently prevents lung tropic cancer metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 569-575
  • DOI: 10.1002/ijc.31982
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Embigin Promotes Prostate Cancer Progression by S100A4-Dependent and-Independent Mechanisms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ruma IMW, Kinoshita R, Tomonobu N, Inoue Y, Kondo E, Yamauchi A, Sato H, Sumardika IW, Chen Y, Yamamoto KI, Murata H, Toyooka S, Nishibori M, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 10 号: 7 ページ: 239-239
  • DOI: 10.3390/cancers10070239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-α downregulates the REIC/Dkk-3 tumor suppressor gene in normal human skin keratinocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Ken、Maehara Natsumi、Ayabe Yuki、Murata Hitoshi、Huh Nam-Ho、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Mol Med Rep. 巻: 17 ページ: 6661-6666
  • DOI: 10.3892/mmr.2018.8676
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Signal Diversity of Receptor for Advanced Glycation End Products (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Kinoshita R, Putranto EW, Ruma IMW, Sumardika IW, Youyi C, Tomonobu N, Yamamoto KI, Murata H.
  • 雑誌名: Acta Medica Okayama 巻: 71 号: 6 ページ: 459-465
  • DOI: 10.18926/AMO/55582
  • NAID: 120006370709
  • URL: https://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/55582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robust cancer-specific gene expression by a novel cassette with hTERT and CMV promoter elements. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Sadahira T, Ueki H, Kinoshita R, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Nasu Y, Ochiai K, Kumon H, Huh NH, Watanabe M.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 38 号: 2 ページ: 1108-1114
  • DOI: 10.3892/or.2017.5710
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ｂ-1,3-galactosyl-O-glycosyl-glycoprotein ｂ-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase 3 Increases MCAM Stability, Which Enhances S100A8/A9-Mediated Cancer Motility. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumardika I Wayan、Youyi Chen、Kondo Eisaku、Inoue Yusuke、Ruma I Made Winarsa、Murata Hitoshi、Kinoshita Rie、Yamamoto Ken-Ichi、Tomida Shuta、Shien Kazuhiko、Satoh Hiroki、Yamauchi Akira、Futami Junichiro、Putranto Endy Widya、Hibino Toshihiko、Toyooka Shinichi、Nishibori Masahiro、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Oncology Reserch 巻: in press 号: 3 ページ: 431-444
  • DOI: 10.3727/096504017x15031557924123
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] JNKによるリン酸化はSARM1のNAD分解活性を制御し、ミトコンドリア呼吸阻害を誘導する (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田等、山本健一、木下理恵、阪口政清
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 分泌性S100A11-受容体RAGEシグナルを介した膵臓がん周辺微小環境における間質繊維芽細胞の増殖誘導の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本健一、高松仁志、友信奈保子、光井洋介、二見淳一郎、木下理恵、村田等、阪口政清
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖複合体への作用を介したSARM1の神経細胞死誘導 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村田等、西川茜、高松仁志、山本健一、木下理恵、阪口政清
  • 学会等名: 第90回日本組織培養学会大会
• [学会発表] 健常者及びパーキンソン病患者iPS細胞由来の神経細胞を用いたミトコンドリア機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村田等、山本健一、木下理恵、阪口政清
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 神経細胞死・軸索変性に関与するSARM1のリン酸化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村田等、西川茜、山本健一、木下理恵、阪口政清
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] PINK1 regulation of mitochondrial homeostasis and cell survival. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Yamamoto K, Kinoshita R, Kataoka K, Huh NH, Sakaguchi M
  • 学会等名: World congress on in vitro biology 2016
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-06-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of PINK1 expression under oxidative stress conditions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Takamatsu H, Yamamoto K, Kinoshita R, Kataoka K, Huh NH, Sakaguchi M
  • 学会等名: 第89回日本組織培養学会大会
  • 発表場所: 豊中市
  • 年月日: 2016-05-25
• [産業財産権] リン酸化SARM1、抗体、SARM1リン酸化阻害剤、神経変性疾患の予防又は治療薬、スクリーニング方法、SARM1改変体及び使用 (2017)
  • 発明者名: 村田 等、阪口 政清、木下 理恵、山本 健一
  • 権利者名: 岡山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017-03-22
  • 外国