B型肝炎ウイルスの感染許容能に関わる宿主因子の同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K19145
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 九十田 千子 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (20710263)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: B型肝炎 / B型肝炎ウイルス / 受容体 / NTCP / 宿主因子 / 局在制御 / ウイルス / HBV / ウィルス / 感染症

研究成果の概要

近年、B型肝炎ウイルス（HBV）の感染受容体としてNTCPが同定されたが、そのほかのHBV感染許容能を規定する宿主因子に関して未だ十分な理解がされていない。本研究では、当研究室で樹立されたHBV感染許容性/非許容性細胞細胞を用いたトランスクリプトーム解析を用いてHBV吸着/侵入/核移行を制御する宿主因子を同定し、その感染制御メカニズムを解析した。同定した宿主因子の一つは、NTCPの細胞内発現量には影響せず、NTCPの細胞内局在制御を介してHBV侵入過程を制御する宿主因子であることが示唆された。本件を通じてHBVの細胞侵入の分子メカニズムを理解する上で重要な情報を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

B型肝炎ウイルス研究では、汎用的かつ高効率にHBV感染を許容する感染培養細胞系の改善、およびマウスモデルなどのin vivo評価系の樹立が求められている。近年HBV感染受容体としてNTCPが同定され解析が進んだが、HBV侵入過程の詳細な制御機構に関しては未だほとんど不明である。今後さらに詳細な解析が必要であるが、本研究で同定したHBVの細胞内への侵入過程を制御する宿主因子は、HBV感染の動物モデルのあるいは新たな抗HBV薬の標的となり得るため、新たな薬剤開発に寄与できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Troglitazone Impedes the Oligomerization of Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide and Entry of Hepatitis B Virus Into Hepatocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukano Kento、Tsukuda Senko、Oshima Mizuki、Suzuki Ryosuke、Aizaki Hideki、Ohki Mio、Park Sam-Yong、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Sureau Camille、Ogasawara Yuki、Watashi Koichi
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 9 ページ: 3257-3257
  • DOI: 10.3389/fmicb.2018.03257
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Concept of Viral Inhibitors via NTCP. (2019)
  • 著者名/発表者名: 1)Tsukuda S, Fukano K, Watashi K, Wakita T.
  • 雑誌名: Semin Liver Dis. 巻: 39 号: 01 ページ: 78-95
  • DOI: 10.1055/s-0038-1676804
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Single Adaptive Mutation in Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide Induced by Hepadnaviruses Determines Virus Species Specificity (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Junko S.、Fukano Kento、Iwamoto Masashi、Tsukuda Senko、Suzuki Ryosuke、Aizaki Hideki、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Sureau Camille、Watashi Koichi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 93 号: 5 ページ: 04132-18
  • DOI: 10.1128/jvi.01432-18
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A new strategy to identify hepatitis B virus entry inhibitors by AlphaScreen technology targeting the envelope-receptor interaction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saso W, Tsukuda S, Ohashi H, Fukano K, Morishita R, Matsunaga S, Ohki M, Ryo A, Park SY, Suzuki R, Aizaki H, Muramatsu M, Sureau C, Wakita T, Matano T, Watashi K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 374-379
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemical array system, a platform to identify novel hepatitis B virus entry inhibitors targeting sodium taurocholate cotransporting polypeptide (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Futamura Y, Tsukuda S, Kondoh Y, Sekine T, Hirano H, Fukano K, Ohashi H, Saso W, Morishita R, Matsunaga S, Kawai F, Ryo A, Park S-Y, Suzuki R, Aizaki H, Ohtani N, Sureau C, Wakita T, Osada H, Watashi K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2769-2769
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20987-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclosporin derivatives inhibit hepatitis B virus entry without interfering with NTCP transporter activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimura S, Watashi K, Fukano K, Peel M, Sluder A, Kawai F, Iwamoto M, Tsukuda S, Takeuchi S J, Miyake T, Sugiyama M, Ogasawara Y, Park SY, Tanaka Y, Kusuhara H, Mizokami M, Sureau C, Wakita T
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 66 号: 4 ページ: 685-692
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A new class of hepatitis B and D virus entry inhibitors, proanthocyanidin and its analogs, that directly act on the viral large surface proteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Hojima T, Isogawa M, Iwamoto M, Omagari K, Suzuki R, Aizaki H, Kojima S, Sugiyama M, Saito A, Tanaka Y, Mizokami M, Sureau C, Wakita T
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 65 号: 4 ページ: 1104-1116
  • DOI: 10.1002/hep.28952
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fungus-Derived Neoechinulin B as a Novel Antagonist of Liver X Receptor, Identified by Chemical Genetics Using a Hepatitis C Virus Cell Culture System (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S, Watashi K, Ohashi H, Kamisuki S, Izaguirre-Carbonell J, Kwon AT, Suzuki H, Kataoka M, Tsukuda S, Okada M, Moi ML, Takeuchi T, Arita M, Suzuki R, Aizaki H, Kato T, Suzuki T, Hasegawa H, Takasaki T, Sugawara F, Wakita T
  • 雑誌名: J Virol 巻: 90(20) 号: 20 ページ: 9058-74
  • DOI: 10.1128/jvi.00856-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Oligomerization of NTCP induces hepatitis B virus internalization, (2018)
  • 著者名/発表者名: Kento Fukano, Senko Tsukuda, Mio Ohki, Sam-Yong Park, Ryosuke Suzuki, Hideki Aizaki, Masamichi Muramatsu, Takaji Wakita, Yuki Ogasawara, Koichi Watashi,
  • 学会等名: International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 感染培養系を用いたHBV創薬と侵入機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 九十田千子
  • 学会等名: 第13回肝免疫・ウイルス・フロンティア（Liver2017）
  • 招待講演
• [学会発表] B型肝炎ウイルスを標的とするproanthocyanidinの同定と作用機序の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 九十田千子、小嶋聡一、脇田隆字
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 1.Identification of a new class of HBV and HDV entry inhibitor, proanthocyanidin (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Kojima S, Wakita T
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] NTCPを利用したHBV創薬研究およびNTCPを介したHBV侵入機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 九十田千子, 渡士幸一, 小嶋聡一, 脇田隆字
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 (ConBio2017)
  • 招待講演
• [学会発表] Characterization of origomeric flavonoids as a novel class of anti-HBV entry inhibitors that directly target viral envelope protein. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Hojima T, Isogawa M, Iwamoto M, Suzuki R, Aizaki H, Kojima S, Sugiyama M, Saito A, Tanaka Y, Mizokami M, Wakita T
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] Retinoid inhibitors abolish the host permissiveness to hepatitis B virus infection by modulating the expression of NTCP (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Iwamoto M, Suzuki R, Aizaki H, Kojima S, Sugiyama M, Saito A, Tanaka Y, Mizokami M, Wakita T
  • 学会等名: 23rd International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Proanthocyanidin and its analogs are new class of HBV and HDV entry inhibitors that target the viral preS1 region (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Hojima T, Isogawa M, Iwamoto M, Suzuki R, Aizaki H, Kojima S, Sugiyama M, Saito A, Tanaka Y, Mizokami M, Wakita T
  • 学会等名: International meeting on molecular biology of hepatitis B viruses
  • 発表場所: Yonsei University
  • 年月日: 2016-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] B型肝炎ウイルスを標的とした新規侵入阻害剤の同定と作用機序の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 九十田千子, 小嶋聡一, 脇田隆字
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ニューホテルオータニ幕張/東京ベイ幕張ホテル
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] B型肝炎ウイルス粒子を直接標的とする侵入阻害剤proanthocyanidin (2016)
  • 著者名/発表者名: 九十田千子、渡士幸一、濱田義知、齊藤安貴子、五十川正記、田中義正、鈴木亮介、相崎英樹、小嶋聡一、杉山真也、田中靖人、溝上雅史、脇田隆字.
  • 学会等名: 第26回抗ウイルス療法学会総会
  • 発表場所: 名古屋東急ホテル、名古屋市立大学
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] Inhibition of HBV entry process through targeting host and viral molecules (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Watashi K, Hamada Y, Isogawa M, Iwamoto M, Suzuki R, Aizaki H, Kojima S, Sugiyama M, Saito A, Tanaka Y, Mizokami M, Wakita T.
  • 学会等名: 4th Taiwan-Korea-Japan Research Symposium on Hepatitis B Virus
  • 発表場所: Humanities and Social Sciences Building, Taiwan
  • 年月日: 2016-04-09
  • 国際学会
• [図書] Encyclopedia of Signaling Molecules Second Edition -NTCP- (2017)
  • 著者名/発表者名: Senko TsukudaMasashi IwamotoKoichi Watashi
  • 出版者: Springer, Cham
  • ISBN: 9783319671987
• [図書] Encyclopedia of Signaling Molecules, 2nd Edition (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda S, Iwamoto M, Watashi K
  • 総ページ数: 4700
  • 出版者: Springer Nature