マトリックス分解酵素(MMP13)を用いた肝硬変に対する抗線維化治療の開発

• 研究課題/領域番号: 16K19333
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 横尾 健 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (80750629)
• 研究協力者: 小川 光平 ; 小林 陽子 (品川 陽子) ; 上村 顕也 ; 大場 芳彦 ; 吉野 秀義 ; 大塚 正人 ; 尾田 雅文 ; Liu Dexi ; 寺井 崇二
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
• キーワード: 肝硬変 / MMP13 / ハイドロダイナミック遺伝子導入法 / 肝硬変モデルラット / ハイドロダイナミック遺伝子導入 / 肝線維化率 / 遺伝子治療

研究成果の概要

MMP13は肝線維化を改善させる酵素である。肝硬変ラットに対してMMP13遺伝子を導入して過剰発現させることで線維化が改善するかを検証した。ハイドロダイナミック法により硬変肝に十分量の遺伝子導入が達成された結果、線維化刺激を継続しながらMMP13導入を行った群では線維化進展抑制効果が、線維化刺激を終了後にMMP13導入を行った群では線維化改善効果が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝線維化は高度進行例でなければ、肝内の炎症を鎮めることである程度の改善が期待できる。逆に進行した場合には回復が難しいことが知られており、point of no returnなどと表現される。本研究では、MMP13遺伝子導入の炎症が継続する肝内における線維化抑制効果、また、炎症収束後の肝内における線維化改善効果が示されており、肝硬変診療の新たな治療手段となり得ることを示したものであり、今後の肝硬変診療発展の基盤となり得ると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Nucleic Acid-Based Therapy: Development of a Nonviral-Based Delivery Approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoo Takeshi、Kamimura Kenya、Kanefuji Tsutomu、Suda Takeshi、Terai Shuji
  • 雑誌名: In Vivo and Ex Vivo Gene Therapy for Inherited and Non-Inherited Disorders 巻: 1 ページ: 3-20
  • DOI: 10.5772/intechopen.80741
  • ISBN: 9781789857177, 9781789857184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene Therapy for Pancreatic Diseases: Current Status (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Kenya、Yokoo Takeshi、Terai Shuji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 11 ページ: 3415-3415
  • DOI: 10.3390/ijms19113415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 臨床応用可能な肝臓選択的核酸医薬送達法の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上村 顕也、横尾 健、寺井 崇二
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 33 ページ: 34-38
  • NAID: 40021797767
• [雑誌論文] Efficacy and safety of pancreas-targeted hydrodynamic gene delivery in rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Kamimura K (contributed equally and corresponding), Kobayashi Y, Abe H, Yokoo T, Sakai N, Nagoya T, Sakamaki A, Abe S, Hayashi K, Ikarashi S, Kohisa J, Tsuchida M, Aoyagi Y, Zhang G, Liu D, Terai S.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids. 巻: 9 ページ: 80-88
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2017.08.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Liver-targeted Hydrodynamic Gene Therapy: Recent Advances in the Technique. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoo T, Kamimura K, Abe H, Kobayashi Y, Kanefuji T, Ogawa K, Goto R, Suda T, Oda M, and Terai S.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 22: 号: 40 ページ: 8862-8868
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i40.8862
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of fibrotic tissue on liver-targeted hydrodynamic gene delivery. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Kamimura K, Abe H, Yokoo T, Ogawa K, Shinagawa Y, Goto R, Inoue R, Ohtsuka M, Miura H, Kanefuji T, Suda T, Tsuchida M, Aoyagi Y, Zhang G, Liu D, Terai S.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: . 5: e359. ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/mtna.2016.63
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Development of Safe and Effective Hydrodynamic Gene Therapy for Liver Diseases - Effects of Fibrotic Tissue on Gene Delivery Efficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenya Kamimura, Yuji Kobayashi, Hiroyuki Abe, Takeshi Yokoo, Masao Ohtsuka, Hiromi Miura, Guisheng Zhang, Dexi Liu, Shuji Terai
  • 学会等名: 第23回 日本遺伝子細胞治療学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 肝硬変合併肝癌への遺伝子治療確立に向けた方法論の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上村 顕也, 横尾 健, 阿部 寛幸, 小林 雄司, 小川 光平, 品川 陽子, 酒井 規裕, 坂牧 僚, 阿部 聡司, 山際 訓, 寺井 崇二
  • 学会等名: JDDW 2017
• [学会発表] Development of Image-guided, Liver Lobe-specific Hydrodynamic Gene Delivery Method for Gene Therapy in Liver Diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenya Kamimura, Takeshi Yokoo, Shuji Terai, et al
  • 学会等名: AASLD 2016
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic Effect of Liver-targeted Hydrodynamic Delivery of MMP13 Gene on Liver Fibrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenya Kamimura, Hiroyuki Abe, Yuji Kobayashi, Takeshi Yokoo, Masato Ohtsuka, Hiromi Miura, Satoshi Yamagiwa, Shuji Terai
  • 学会等名: 22nd Annual Meeting of JSGCT 2016（日本遺伝子治療学会）
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズ (東京都港区)
  • 年月日: 2016-07-28
  • 国際学会
• [学会発表] MMP13遺伝子導入による 肝線維化抑制効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横尾 健、上村顕也、寺井崇二
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京ベイ幕張ホール (千葉県千葉市)
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 臓器特異的ハイドロダイナミック遺伝子導入法による肝疾患の遺伝子治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上村顕也、横尾健、阿部寛幸、小林雄司、大塚正人、三浦浩美、小川光平、品川陽子、井上良介、山際訓、寺井崇二
  • 学会等名: 第102回 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル (東京都新宿区)
  • 年月日: 2016-04-21