小胞体ストレス応答を標的とした新規肝細胞癌治療薬の探索

• 研究課題/領域番号: 16K19346
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: ZHANG YIZHOU 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 研究員 (70711117)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 小胞体ストレス / BBF2H7 / 分子標的治療 / ER stress response / CRISPR-CAS9 / cancer targeted therapy / ゲノム編集

研究成果の概要

本研究ではgenome-wide transcriptome profilesに基づいて、小胞体ストレスセンサーBBF2H7の肝癌促進機序を解明した。BBF2H7は肝癌組織において過剰発現し、細胞核内で蓄積することを確認した。BBF2H7の高発現レベルは悪性度の高いHoshida S2肝癌サブクラスと強い関連が持ち、臨床的に予後不良に繋がることがわかった。分子レベルの解析により、プロセシング産物であるBBF2H7の部分断片の一種がAP-1構成蛋白と競争的に結合することによって、間接的にp53蛋白の安定性を抑制した。この部分断片が新たな肝細胞癌治療ターゲットとしての可能性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Serum HMGB1 concentrations at 4 weeks is a useful predictor of extreme poor prognosis for advanced hepatocellular carcinoma treated with sorafenib and hepatic arterial infusion chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Ono A, Aikata H, Kawaoka T, Nelson Hayes C, Teraoka Y, Daijo K, Nakamura-Inagaki Y, Morio K, Fujino H, Kan H, Uchida T, Masaki K, Kobayashi T, Nakahara T, Makokha GN, Zhang Y, Nagaoki Y, Miki D, Tsuge M, Hiramatsu A, Imamura M, Abe-Chayama H, Kawakami Y, Ochi H, Chayama K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 53 号: 1 ページ: 107-118
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1348-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The association between serum cytokine and chemokine levels and antiviral response by entecavir treatment in chronic hepatitis B patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurihara M, Tsuge M, Murakami E, Mori N, Ohishi W, Uchida T, Fujino H, Nakahara T, Abe-Chayama H, Kawaoka T, Miki D, Hiramatsu A, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Ochi H, Zhang Y, Makokha GN, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: Antivir Ther 巻: Epub ahead of print 号: 3 ページ: 239-248
  • DOI: 10.3851/imp3196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent loss of HBV markers in serum without cellular immunity by combination of PEG-IFN plus ETV therapy in humanized mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Imamura M, Hayes CN, Hiraga N, Kan H, Tsuge M, Abe-Chayama H, Zhang Y, Makokha GN, Aikata H, Miki D, Ochi H, Ishida Y, Tateno C, Chayama K
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 61 号: 9
  • DOI: 10.1128/aac.00725-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antiviral effects of anti-HBs immunoglobulin and vaccine on HBs antigen seroclearance for chronic hepatitis B infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuge M, Hiraga N, Uchida T, Kan H, Miyaki E, Masaki K, Ono A, Nakahara T, Abe-Chayama H, Zhang Y, Naswa MG, Kawaoka T, Miki D, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Ochi H, Hayes CN, Chayama K.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: In press 号: 11 ページ: 1073-1080
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1189-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] New insights on the role of endoplasmic reticulum stress response in development of hepatocellular carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yizhou Zhang, C Nelson Hayes, Tadahiko Yoshima, Masataka Tsuge, Hiromi Abe-Chayama, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Hepatocellular Carcinoma Promotion by Endoplasmic Reticulum Stress Transducer BBF2H7. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yizhou Zhang, Nelson Hayes, Masataka Tsuge, Takuro Uchida, Daiki Miki, Hiromi Abe, Kazuaki Chayama
  • 学会等名: AASLD 2016.
  • 発表場所: Boston, USA.
  • 国際学会