消化管がんにおける末梢循環腫瘍細胞を用いた病態診断法の探索

• 研究課題/領域番号: 16K19381
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 庄司 広和 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (50765568)
• 研究協力者: 本田 一文
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: circulating tumor cell / circulating tumor DNA / gastrointestinal cancer / liquid biopsy / 末梢循環腫瘍細胞 / 消化管がん / リキッドバイオプシー / 次世代シークエンス / 1細胞オミクス解析 / バイオマーカー / オミクス解析

研究成果の概要

末梢循環腫瘍細胞（circulating tumor cells: CTCs）を上皮表面マーカーを利用せず、細胞径によりCTCsを血球から分離する微小経路を用いてCTCsの分離及び、CTCsの微量DNAから次世代シークエンス（NGS）でゲノム解析を行うための手技を確立した。進行期の消化管がんを含む計20例の末梢血からCTCsの分離が可能であった。増幅したDNAからNGSを行い、CTCsからがん遺伝子のプロファイルの抽出に成功した。さらに、進行大腸がんを対象に抗EGFR抗体の投与を受けた7例の化学療法前および増悪時のCTCs分離を行いがん関連遺伝子の変化のプロファイルの抽出が可能であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CTCs から消化管がんの「がんの個性診断法」を実現できれば、最少侵襲で時々刻々変化するがん細胞に対して「適時・最適医療」を提示できるようになると考え、本研究を進めてきた。そして分離したCTCsからの遺伝子変異解析、メタボローム解析が可能でることを証明した。今後は本技術を用いて臨床試験への応用、そしてCTCsの細胞培養が実現できれば、プロテオーム解析や薬剤感受性試験につながり、個々の患者に適した薬剤の提供につながる可能性があり、国内外へのインパクトが非常に高いと考える。また、LFIMAによる診断技術の創出は他の医工学分野の発展にもつながり、新しい医工学の学術領域を創出できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin and fluorouracil followed by concurrent chemoradiotherapy for unresectable sinonasal undifferentiated carcinoma: Two cases of report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Honma Y, Murakami N, Igaki H, Mori T, Hirano H, Okita N, Shoji H, Iwasa S, Takashima A, Kato K, Kobayashi K, Matsumoto F, Yoshimoto S, Itami J, Boku N.
  • 雑誌名: World J Clin Cases. 巻: 7(6) 号: 6 ページ: 765-772
  • DOI: 10.12998/wjcc.v7.i6.765
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum level of octanoic acid predicts the efficacy of chemotherapy for colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iemoto T, Nishiumi S, Kobayashi T, Fujigaki S, Hamaguchi T, Kato K, Shoji H, Matsumura Y, Honda K, Yoshida M.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 17(1) ページ: 831-842
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9731
  • NAID: 120006554635
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between UGT1A1 gene polymorphism and safety and efficacy of irinotecan monotherapy as the third-line treatment for advanced gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Iwasa S, Shoji H, Honma Y, Takashima A, Kato K, Hamaguchi T, Higuchi K, Boku N.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 778-784
  • DOI: 10.1007/s10120-018-00917-5
  • NAID: 40021925970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolomics-based Discovery of Serum Biomarkers to Predict the Side-effects of Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiumi S, Fujigaki S, Kobayashi T, Kojima T, Ito Y, Daiko H, Kato K, Shoji H, Kodama Y, Honda K, Yoshida M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 39(1) 号: 1 ページ: 519-526
  • DOI: 10.21873/anticanres.13143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Live single cell mass spectrometry reveals cancer‐specific metabolic profiles of circulating tumor cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Abouleila Yasmine、Onidani Kaoru、Ali Ahmed、Shoji Hirokazu、Kawai Takayuki、Lim Chwee Teck、Kumar Vipin、Okaya Shinobu、Kato Ken、Hiyama Eiso、Yanagida Toshio、Masujima Tsutomu、Shimizu Yoshihiro、Honda Kazufumi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 2 ページ: 697-706
  • DOI: 10.1111/cas.13915
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CA19-9 and apolipoprotein-A2 isoforms as detection markers for pancreatic cancer: a prospective evaluation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda K, Katzke VA, Hüsing A, Okaya S, Shoji H, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 144（8） 号: 8 ページ: 1877-1887
  • DOI: 10.1002/ijc.31900
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical outcomes of patients with G1/G2 neuroendocrine tumors arising from foregut or hindgut treated with somatostatin analogs: a retrospective study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ida H, Honma Y, Hirano H, Shoji H, Iwasa S, Okita N, Takashima A, Kato K, Fukuda T, Boku N.
  • 雑誌名: Invest New Drugs. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 573-578
  • DOI: 10.1007/s10637-018-0669-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrospective Analyses of Systemic Chemotherapy and Cytoreductive Surgery for Patients with Ovarian Metastases from Colorectal Cancer: A Single-Center Experience. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekine K, Hamaguchi T, Shoji H, Takashima A, Honma Y, Iwasa S, Kato K, Takahashi K, Kato T, Kanemitsu Y, Boku N.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 95（4） 号: 4 ページ: 220-228
  • DOI: 10.1159/000489665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurement of copy number of ACTN4 to optimize the therapeutic strategy for locally advanced pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hirokazu、Miura Nami、Ueno Hideki、Honda Kazufumi
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 18 号: 6 ページ: 624-629
  • DOI: 10.1016/j.pan.2018.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A retrospective analysis of 5-fluorouracil plus cisplatin as first-line chemotherapy in the recent treatment strategy for patients with metastatic or recurrent esophageal squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto S, Kato K, Shoji H, Okita N, Takashima A, Honma Y, Iwasa S, Hamaguchi T, Yamada Y, Shimada Y, Boku N.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 466-472
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1239-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patterns of Relapse after Definitive Chemoradiotherapy in Stage II/III (Non-T4) Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sudo K, Kato K, Kuwabara H, Sasaki Y, Takahashi N, Shoji H, Iwasa S, Honma Y, Okita NT, Takashima A, Hamaguchi T, Yamada Y, Ito Y, Itami J, Fukuda T, Tobinai K, Boku N.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 94（1） 号: 1 ページ: 47-54
  • DOI: 10.1159/000480515
  • 査読あり
• [雑誌論文] The peripheral immune status of granulocytic myeloid-derived suppressor cells correlates the survival in advanced gastric cancer patients receiving cisplatin-based chemotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hirokazu、Tada Kohei、Kitano Shigehisa、Nishimura Takashi、Shimada Yasuhiro、Nagashima Kengo、Aoki Kazunori、Hiraoka Nobuyoshi、Honma Yoshitaka、Iwasa Satoru、Takashima Atsuo、Kato Ken、Boku Narikazu、Honda Kazufumi、Yamada Tesshi、Heike Yuji、Hamaguchi Tetsuya
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 56 ページ: 95083-95094
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Outcomes of Resectable Esophageal Cancer with Supraclavicular Lymph Node Metastases Treated with Curative Intent. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Hokamura N, Nagashima K, Sudo K, Shoji H, Iwasa S, Takashima A, Kato K, Hamaguchi T, Boku N, Umezawa R, Ito Y, Itami J, Koyanagi K, Igaki H, Tachimori Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 37（7） ページ: 3741-3749
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of gene amplification of ACTN4 in stage I and II oral tongue cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakuya T, Mori T, Yoshimoto S, Watabe Y, Miura N, Shoji H, Onidani K, Shibahara T, Honda K.
  • 雑誌名: Int J Oral Maxillofac Surg. 巻: 46（8） 号: 8 ページ: 968-976
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2017.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The peripheral immune status of granulocytic myeloid-derived suppressor cells correlates the survival in advanced gastric cancer patients receiving cisplatin-based chemotherapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Tada k, Kitano S, Nishimura T, Shimada Y, Nagashima K, Aoki K, Hiraoka N, Honma Y, Iwasa S, Takashima A, Kato K, Boku N, Honda K, Yamada T, Heike Y, and Hamaguchi T.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: In press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating tumor cellの同定と、その臨床応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 庄司 広和、鬼谷 薫、吉本 世一、本田 一文、加藤 健
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 19(4) ページ: 422-427
• [雑誌論文] A phase I study of the combination of panitumumab and bevacizumab in KRAS wild-type colorectal cancer patients previously treated with fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan and bevacizumab. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Iwasa S, Fukahori M, Sudo K, Sasaki Y, Shoji H, Honma Y, Okita NT, Takashima A, Hamaguchi T, Boku N, Shimada Y, Honda K, Yamada T, and Yamada Y.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: Sep;78(3) 号: 3 ページ: 567-75
  • DOI: 10.1007/s00280-016-3111-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of Panitumumab Plus Irinotecan and Cetuximab Plus Irinotecan for KRAS Wild-type Metastatic Colorectal Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Iwasa S, Nagashima K, Ikezawa N, Hamaguchi T, Shoji H, Honma Y, Takashima A, Okita N, Kato K, Yamada Y, and Shimada Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: Jul;36(7) ページ: 3531-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of soluble programmed cell death ligand 1 as a prognostic factor on the first-line treatment of metastatic or recurrent gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Iwasa S, Sasaki Y, Shoji H, Honma Y, Takashima A, Okita NT, Kato K, Hamaguchi T, and Yamada Y.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 巻: Aug;142(8) 号: 8 ページ: 1727-38
  • DOI: 10.1007/s00432-016-2184-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pretreatment Immune Status Correlates with Progression-Free Survival in Chemotherapy-Treated Metastatic Colorectal Cancer Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tada K, Kitano S, Shoji H, Nishimura T, Shimada Y, Nagashima K, Aoki K, Hiraoka N, Honma Y, Iwasa S, Okita N, Takashima A, Kato K, Yamada Y, Katayama N, Boku N, Heike Y, Hamaguchi T.
  • 雑誌名: Cancer immunology research 巻: 4(7) 号: 7 ページ: 592-599
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-15-0298
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer assesed by metastatic potential assocaited with ACTN4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Miura N, Kamita M, Kakuya T, Fujiwara Y, Tsuta K, Shiraishi H, Takeshita F, Ochiya T, Hirokazu Shoji, Huang W, Ohe Y, Yamada T, Honda K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: Apr 21 号: 22 ページ: 1-14
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8890
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic role of ERBB2, MET and VEGFA expression in metastatic colorectal cancer patients treated with anti-EGFR antibodies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Iwasa S, Taniguchi H, Sasaki Y, Shoji H, Honma Y, Takashima A, Okita N, Kato K, Hamaguchi T, Shimada Y, and Yamada Y.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: Apr 26;114(9) 号: 9 ページ: 1003-11
  • DOI: 10.1038/bjc.2016.74
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Value of KRAS, BRAF, and PIK3CA Mutations and Survival Benefit from Systemic Chemotherapy in Colorectal Peritoneal Carcinomatosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Hamaguchi T, Yamada Y, Takahashi N, Shoji H, Honma Y, Iwasa S, Okita N, Takashima A, Kato K, Nagai Y, Taniguchi H, Boku N, Ushijima T, and Shimada Y.
  • 雑誌名: Asian Pac J Cancer Prev. 巻: 17(2) ページ: 539-43
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I study of a new cancer vaccine of ten mixed peptides for advanced cancer patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwasa S, Yamada Y, Heike Y, Shoji H, Honma Y, Komatsu N, Matsueda S, Yamada A, Morita M, Yamaguchi R, Tanaka N, Kawahara A, Kage M, Shichijo S, Sasada T, Itoh K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 590-600
  • DOI: 10.1111/cas.12919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum level of hepatocyte growth factor is a novel marker of predicting the outcome and resistance to the treatment with trastuzumab in HER2-positive patients with metastatic gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Furuta K, Taniguchi H, Sasaki Y, Shoji H, Honma Y, Iwasa S, Okita N, Takashima A, Kato K, Hamaguchi T, Shimada Y, and Yamada Y.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: Jan 26;7(4) 号: 4 ページ: 4925-38
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6753
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I clinical trial of oral administration of S-1 in combination with intravenous gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Morizane C, Sakamoto Y, Kondo S, Ueno H, Takahashi H, Ohno I, Shimizu S, Mitsunaga S, Ikeda M, Okusaka T.
  • 雑誌名: Japanese journal of clinical oncology 巻: 46 ページ: 132-137
  • DOI: 10.1093/jjco/hyv179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 血液apolipoprotein-A2 isoforms による早期膵がんの診断 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鬼谷 薫、庄司 広和、本田 一文
  • 雑誌名: がん分子標的治療 巻: 14(4) ページ: 108-113
• [学会発表] The hyperprogressive disease during nivolumab treatment or irinotecan treatment in patients with advanced gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Shoji H, Imazeki H, Miyamoto T, Hirano H, Honma Y, Iwasa S, Okita N, Takashima A, Kato K, Boku N.
  • 学会等名: 2019 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Survival impact of the response at 12 weeks in patients with advanced gastric cancer received firstline chemotherapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arakaki M, Aoki M, Imazeki H, Shoji H, Honma Y, Iwasa S, Okita N,Takashima A, Kato K, Boku N.
  • 学会等名: 2019 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Phase 1/2 study of ramucirumab plus nivolumab in patients in second line treatment for advanced gastric adenocarcinoma (NivoRam study). (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Shoji H, Takahari D, Esaki T, Machida N, Nagashima K, Aoki K, Honda K, Miyamoto T, Boku N, Kato K.
  • 学会等名: 2019 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Preliminary result of phase 1/2 study of ramucirumab plus nivolumab in patients with previously treated advanced gastric adenocarcinoma (NivoRam study) (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahari D, Shoji H, Hara H, Esaki T, Machida N, Nagashima K, Aoki K, Honda K, Miyamoto T, Boku N, Kato K.
  • 学会等名: 2018 ASCO annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シーケンサーによる血中循環腫瘍細胞(CTCs)および血中腫瘍循環DNA(ctDNA)のリアルタイムモニタリング (2018)
  • 著者名/発表者名: 鬼谷薫、庄司広和、吉本世一、三浦奈美、柴原孝彦、加藤健、本田一文
  • 学会等名: 日本分子腫瘍マーカー研究会
• [学会発表] Expression of B7-H3 (CD276) in surgically resected esophageal squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruki Y, Takashima A, Miyamoto T, Hirano H, Shoji H, Honma Y, Iwasa S, Okita N, Kato K, Sekine S, Koyanagi K, Daiko H, Kitano S, Aoki K, Boku N
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology 2018 Gastrointesinal Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] A phase 1/2 study of ramucirumab plus nivolumab in patients with previously treated advanced gastric adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Miyamoto H, Takahari D, Hara H, Machida N, Esaki T, Nagashima K, Aoki K, Honda K, Nagata Y, Miyamoto T, Boku N, Kato K.
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology 2017 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Next-generation sequencing of circulating tumor cells isolated from peripheral blood of patients with head and neck or gastrointestinal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Onidani K, Yoshimoto S, Miura N, Shoji H, Kato K, Shibahara T, Honda K.
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology 2017 Congress Asia 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Possibility of a novel molecular therapeutic target for tongue cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Onidani K, Kakuya T, Watabe Y, Miura N, Shoji H, Shibahara T, Honda K.
  • 学会等名: Human Proteome Organisation World Congress 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of the safety and efficacy of combined the KM-CART and chemotherapy for gastrointestinal cancers with massive ascites. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Nagata, K. Kato, H. Matsushita, T. Yamaguchi, T. Miyamoto, H. Shoji, S. Iwasa, Y. Honma, A. Takashima, T. Hamaguchi, M. Saruta, N. Boku
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology 2017 Congress Asia 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A phase 1/2 study of ramucirumab plus nivolumab in patients with previously treated advanced gastric adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Miyamoto H, Takahari D, Hara H, Machida N, Esaki T, Nagashima K, Aoki K, Honda K, Nagata Y, Miyamoto T, Boku N, Kato K.
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Prognostic significance of gene amplification of ACTN4 in stage I and II oral tongue cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Onidani K, Kakuya T, Miura N, Shoji H, Shibahara T, Honda K.
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 次世代シーケンサーによる血中循環腫瘍細胞(CTCs)の遺伝子変異プロファイリング (2017)
  • 著者名/発表者名: 鬼谷 薫、吉本世一、三浦奈美、庄司広和、加藤 健、柴原孝彦、本田一文
  • 学会等名: 日本分子腫瘍マーカー研究会
• [学会発表] Next-generation sequencing of circulating tumor cells isolated from peripheral blood of patients with head and neck or gastrointestinal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: H.Shoji, K.Kato, S.Yoshimoto, F.Kakizaki, K.Furuta, K.Onidani, N.Miura, K.Honda.
  • 学会等名: ESMO 2016 Congress
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] Assessment of efficacy of adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer with metastatic ability involving ACTN4 (2016)
  • 著者名/発表者名: K.Honda, N.Miura, H.Shiraishi, K.Onidani, H.Shoji, T.Yamada, Y.Fujiwara, Y.Ohe
  • 学会等名: ESMO 2016 Congress
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会