女性の喘息重症化を規定する気道上皮細胞の役割と個別化治療へ向けた基盤的研究

• 研究課題/領域番号: 16K19608
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 宮坂 智充 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (50709912)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 気道上皮細胞 / 喘息 / 性差医学 / 樹状細胞 / 気管支喘息 / 女性 / 増悪 / 性差医療 / アレルギー内科学 / アレルギー・ぜんそく / 免疫学

研究成果の概要

成人喘息における重症度は男性患者より女性患者において高いが、その機序は不明である。本研究では、性依存的な気道上皮細胞の機能的変化が樹状細胞活性化に及ぼす影響を明らかにするために、卵白アルブミン誘導喘息モデルマウスを用いて研究を行った。アレルゲン吸入後のメスマウスより採取した気道上皮細胞はオスマウスのそれと比べて、IL-33ならびにCCL2 mRNA発現が亢進していた。気道上皮細胞より産生が増加したIL-33は樹状細胞上のCD86発現を亢進させる可能性が明らかとなった。これらの結果から、女性における気道上皮細胞の活性化は樹状細胞の活性化亢進を介して喘息の増悪に関与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

喘息の増悪による救急外来受診後の再発率や入院治療にかかる医療費は男性患者より女性患者において高く、病態重症化および医療経済的視点から女性における喘息重化の問題の解決は社会的要請が高い。本研究は、喘息における免疫学的メカニズムの性差に着目し、炎症の起点である気道上皮細胞におけるサイトカインとケモカイン産生の増加が女性における喘息病態の増悪に関与している可能性を明らかにした。本研究の成果は、女性における喘息の増悪において、気道上皮細胞が主要な治療標的になり得る可能性を示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Sex-based differences in CD103+ dendritic cells promote female-predominant Th2 cytokine production during allergic asthma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda C, Miyasaka T, Kawakami K, Inokuchi JI, Kawano T, Dobashi-Okuyama K, Takahashi T, Takayanagi M, Ohno I.
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy. 巻: 48(4) 号: 4 ページ: 379-393
  • DOI: 10.1111/cea.13081
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Susceptibility to Allergic Asthma with the Impairment of Respiratory Tolerance Caused by Psychological Stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawano T, Ouchi R, Ishigaki T, Masuda C, Miyasaka T, Ohkawara Y, Ohta N, Takayanagi M, Takahashi T, Ohno I.
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol. 巻: 177(1) 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1159/000488289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The expression of 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase in severe allergic rhinitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta N, Noguchi N, Takahashi T, Suzuki T, Kakuta R, Suzuki Y, Awataguchi T, Suzuki T, Takahashi Y, Shoji F, Wada K, Kawano T, Ono I, Kusano Y, Miyasaka T, Osafune H, Matsutani S, Yaginuma Y, Ishida Y, Saito Y, Yamazaki M, Ikeda R.
  • 雑誌名: Otolaryngol Pol. 巻: 73(2) 号: 5 ページ: 18-22
  • DOI: 10.5604/01.3001.0012.6143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal Separation as Early-Life Stress Causes Enhanced Allergic Airway Responses by Inhibiting Respiratory Tolerance in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ouchi R, Kawano T, Yoshida H, Ishii M, Miyasaka T, Ohkawara Y, Takayanagi M, Takahashi T, Ohno I.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 246 号: 3 ページ: 155-165
  • DOI: 10.1620/tjem.246.155
  • NAID: 130007506123
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 女性における喘息重症化メカニズムの解明に向けた基礎研究：樹状細胞の性差. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 増田千愛, 川上佳織, 高橋知子, 大野勲.
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: Vol.38(4) No.512
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成人女性における喘息重症化病態を基礎研究から考える：性特異的Th2型免疫応答を担うCD103+樹状細胞の役割. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 増田千愛, 川上佳織, 高橋知子, 大野勲.
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: Vol.38(6) No.514
  • 査読あり
• [雑誌論文] The interplay between neuroendocrine activity and psychological stress-induced exacerbation of allergic asthma (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyasaka T, Dobashi-Okuyama K, Takahashi T, Takayanagi M, Ohno I.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: 1 ページ: 32-42
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.04.013
  • NAID: 130006322027
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ETosis-derived DNA trap production in middle ear effusion is a common feature of eosinophilic otitis media (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta N, et al
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: 3 ページ: 414-416
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.11.007
  • NAID: 130007420530
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The involvement of central nervous system histamine receptors in psychological stress-induced exacerbation of allergic airway inflammation in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyasaka T, Okuyama-Dobashi K, Masuda C, Iwami S, Sato M, Mizoguchi H, Kawano T, Ohkawara Y, Sakurada S, Takayanagi M, Ohno I.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 65 号: Supplement.1 ページ: 38-44
  • DOI: 10.1016/j.alit.2016.05.015
  • NAID: 130005418900
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 気管支喘息における樹状細胞活性化の性差に関与する気道上皮細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、川上佳織、増田千愛、鹿野さくら、河野資、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 気管支喘息における樹状細胞の活性化の性差に関与する気道上皮細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織、宮坂智充、増田千愛、河野資、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 新規Toll-like receptor 9アゴニストによる喘息気道炎症抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充，川上和義，石井恵子，奥山香織，佐藤光，川上佳織，増田千愛，佐藤佑樹，塩田哲也，野村俊樹，渡邉祐里絵，宮原杏奈，松本郁美，菅野恵美，丹野寛大，河野資，高柳元明，高橋知子，大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2018
• [学会発表] 女性ホルモン依存的IL-5産生の亢進に関与するCD103+樹状細胞の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、増田千愛、川上佳織、河野資、井ノ口仁一、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 気管支喘息重症化の性差に関与する気道上皮細胞のEstradiol依存的機能変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川上佳織, 宮坂智充, 増田千愛, 河野資, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Possible involvement of CD103+ dendritic cells in female-predominant Th2 priming in asthma (2017)
  • 著者名/発表者名: MIYASAKA Tomomitsu, MASUDA Chiaki, KAWAKAMI Kaori, INOKUCHI Jin-ichi, KAWANO Tasuku, TAKAYANAGI Motoaki, TAKAHASHI Tomoko, OHNO Isao.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 女性におけるTh2型免疫応答の亢進に関与するCD103＋樹状細胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 増田千愛, 河野資, 井ノ口仁一, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2017
• [学会発表] Sex-related differences in allergic asthma: possible involvement of CD103+ dendritic cells in enhanced Th2 cytokine production in females. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomomitsu Miyasaka, Chiaki Masuda, Kaori Kawakami, Jin-ichi Inokuchi, Tasuku Kawano, Motoaki Takayanagi, Tomoko Takahashi, Isao Ohno.
  • 学会等名: The 8th Congress of the International Society for Gender Medicine (IGM).
  • 国際学会
• [学会発表] Male-dominant suppressive activity of CD8+ T cells on CD4+ T cells: assessing female-dominant allergic airway inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomomitsu Miyasaka, Chihiro Ito, Kaori Dobashi-Okuyama, Chiaki Masuda, Toshiaki Kikuchi, Tasuku Kawano, Tomoko Takahashi, Motoaki Takayanagi, Isao Ohno.
  • 学会等名: The 11th International Conference on Allergy, Asthma & Clinical Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Influence of sex-related difference in dendritic cells on female-predominant Th2 cytokine production in asthma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomomitsu Miyasaka, Chiaki Masuda, Kaori Kawakami, Tasuku Kawano, Jin-ichi Inokuchi, Tomoko Takahashi, Motoaki Takayanagi, Isao Ohno.
  • 学会等名: The 27th Congress of Interasma Japan / North Asia
  • 国際学会
• [学会発表] 気管支喘息における女性優位なTh2サイトカイン産生における樹状細胞の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 増田千愛, 岩見俊哉, 河野資, 井ノ口仁一, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • 学会等名: 第57回呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] A novel Toll-like receptor 9 agonist derived from Cryptococcus neoformans attenuates asthmatic airway responses. (2016)
  • 著者名/発表者名: MIYASAKA Tomomitsu, KAWAKAMI Kazuyoshi, ISHII Keiko, DOBASHI-OKUYAMA Kaori, NOMURA Toshiki, MASUDA Chiaki, WATANABE Yurie, MIYAHARA Anna, MATSUMOTO Ikumi, TAKAYANAGI Motoaki, TAKAHASHI Tomoko, OHNO Isao.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県・宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Role of CD103+ dendritic cells in mediating female-predominant Th2 cytokine production in asthma (2016)
  • 著者名/発表者名: MASUDA Chiaki, MIYASAKA Tomomitsu, INOKUCHI Jin-ichi, IWAMI Shunya, KAWANO Tasuku, TAKAYANAGI Motoaki, TAKAHASHI Tomoko, OHNO Isa
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県・宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Sex-related differences in the interaction of CD4+ T cells with CD8+ T cells lead to female-dominant allergic airway inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomomitsu Miyasaka, Chihiro Ito, Kaori Dobashi-Okuyama, Chiaki Masuda, Tasuku Kawano, Yuichi Ohkawara, Toshiaki Kikuchi, Motoaki Takayanagi, Isao Ohno
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2016
  • 発表場所: Melbourne (Australia)
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] アレルギー性気道炎症の性差におけるIFN-γの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、伊藤ちひろ、増田千愛、佐藤美希、河野資、大河原雄一、菊地利明、高柳元明、大野勲.
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム (東京都・千代田区)
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 気管支喘息における女性優位なIL-4産生におけるIFN-γの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 伊藤ちひろ, 増田千愛, 奥山香織, 佐藤美希, 河野資, 大河原雄一, 菊地利明, 高柳元明, 大野勲
  • 学会等名: 第56回呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、(京都府・京都市)
  • 年月日: 2016-04-08
• [学会発表] 女性におけるTh2細胞の増加に関与する樹状細胞の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充、増田千愛、河野資、井ノ口仁一、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2016
  • 発表場所: 学術総合センター (東京都・千代田区)
• [備考] 東北医科薬科大学薬学部病態生理学教室ホームページ
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/pharmacy/about/lp_c03/