脂肪酸代謝、酸化ストレスを介したNAFLD/NASH肝細胞癌の発癌・進展機構解明

• 研究課題/領域番号: 16K19939
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中川 茂樹 熊本大学, 医学部附属病院, 寄附講座教員 (10594872)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 非アルコール性脂肪肝 / 遺伝子発現 / TM6SF2 / NAFLD / NASH / 癌代謝 / 脂肪肝 / NAFLD/NASH肝細胞癌 / 脂肪酸代謝 / 酸化ストレス / 薬剤感受性予測因子

研究成果の概要

肝細胞癌の原因の一つとして非アルコール性脂肪肝炎が挙げられ、日本においても増加しつつある。我々は、非アルコール性脂肪肝炎からの肝細胞癌の発癌に寄与する遺伝子としてTM6SF2という遺伝子に注目し、この遺伝子の発癌における機序を明らかにした。今回の研究においては、網羅的な遺伝子発現のデータベースを用いた解析を中心に行い、TM6SF2が脂肪酸の代謝や酸化的リン酸化を介して肝細胞癌の発癌に関わる事が明らかとなり、今後に治療標的として期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究においてTM6SF2が非アルコール性脂肪肝炎を背景とした肝細胞癌の発癌に関わっている事が明らかとなった。これにより非アルコール性脂肪肝炎患者の中でも発癌リスクの高い群を同定する事が可能であり、更にはTM6SF2を標的とした発癌予防へと発展する事が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Lysyl oxidase induces epithelial‐mesenchymal transition and predicts intrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Umezaki Naoki、Nakagawa Shigeki、Yamashita Yo‐ichi、Kitano Yuki、Arima Kota、Miyata Tatsunori、Hiyoshi Yukiharu、Okabe Hirohisa、Nitta Hidetoshi、Hayashi Hiromitsu、Imai Katsunori、Chikamoto Akira、Baba Hideo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110(6) 号: 6 ページ: 2033-2043
  • DOI: 10.1111/cas.14010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell type-specific pharmacological kinase inhibition for cancer chemoprevention. (2018)
  • 著者名/発表者名: Deshmukh M, Nakagawa S, Higashi T, Vincek A, Venkatesh A, Ruiz de Galarreta M, Koh AP, Goossens N, Hirschfield H, Bian CB, Fujiwara N, Ono A, Hoshida H, El-Abtah M, Ahmad NB, Lujambio A, Sanchez R, Fuchs BC, Poelstra K, Prakash J, Hoshida Y.
  • 雑誌名: Nanomedicine. 巻: 14(2) 号: 2 ページ: 317-325
  • DOI: 10.1016/j.nano.2017.11.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) regulates tumor angiogenesis and predicts recurrence and prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Ouchi Mayuko、Tokunaga Ryuma、Umezaki Naoki、Higashi Takaaki、Kaida Takatoshi、Arima Kota、Kitano Yuki、Kuroki Hideyuki、Mima Kosuke、Nitta Hidetoshi、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Yamashita Yo-ichi、Chikamoto Akira、Baba Hideo
  • 雑誌名: HPB 巻: 20 号: 10 ページ: 939-948
  • DOI: 10.1016/j.hpb.2018.03.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective Venous Occlusions for Reducing Blood Loss During Right Anterior Sectionectomy of the Liver for Hepatocellular Carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Imai K, Tsujita E, Kaida T, Yamao T, Umezaki N, Nakagawa S, Hashimoto D, Chikamoto A, Baba H.
  • 雑誌名: J Am Coll Surg 巻: 224(2) 号: 2 ページ: e5-e9
  • DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2016.10.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre-treatment double- or triple-positive tumor markers are predictive of a poor outcome for patients undergoing radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: itta H, Nakagawa S, Kaida T, Arima K, Higashi T, Taki K, Okabe H, Hayashi H, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 47(3) 号: 3 ページ: 375-384
  • DOI: 10.1007/s00595-016-1385-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative platelet-to-lymphocyte ratio can predict recurrence beyond the Milan criteria after hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaida T, Nitta H, Kitano Y, Yamamura K, Arima K, Higashi T, Taki K, Nakagawa S, Okabe H, Hayashi H, Imai K, Hashimoto D, Yamashita YI, Chikamoto A, Ishiko T, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: Epub ahead of print 号: 10 ページ: 991-999
  • DOI: 10.1111/hepr.12835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Liver Cancer Prevention in Cirrhosis by Organ Transcriptome Analysis and Lysophosphatidic Acid Pathway Inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Higashi T, Goossens N, Bain G, Lauwers GY, Koh AP, El-Abtah M, Ahmad NB, Hoshida H, Erstad DJ, Gunasekaran G, Lee Y, Yu ML, Chuang WL, Dai CY, Baba H, Mahajan M, Nair VD, Lanuti M, Iavarone M, Colombo M, Llovet JM, Tager AM, Schwarz ME, Chung RT, Tanabe KK, Zhang B, Fuchs BC, Hoshida Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 30(6) 号: 6 ページ: 879-890
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2016.11.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Palbociclib (PD-0332991), a selective CDK4/6 inhibitor, restricts tumour growth in preclinical models of hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Bollard J, Miguela V, Ruiz de Galarreta M, Venkatesh A, Bian CB, Roberto MP, Tovar V, Sia D, Molina-Sanchez P, Nguyen CB, Nakagawa S, Llovet JM, Hoshida Y, Lujambio A.
  • 雑誌名: Gut 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 1286-1296
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312268
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nonalcoholic Steatohepatitis Is Associated With Increased Mortality in Obese Patients Undergoing Bariatric Surgery. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goossens N, Hoshida Y, Song WM, Jung M, Morel P, Nakagawa S, Zhang B, Frossard JL, Spahr L, Friedman SL, Negro F, Rubbia-Brandt L, Giostra E
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol. 巻: 14(11) 号: 11 ページ: 1619-1628
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2015.10.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Statin attenuates cell proliferative ability via TAZ (WWTR1) in hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashi T, Hayashi H, Kitano Y, Yamamura K, Kaida T, Arima K, Taki K, Nakagawa S, Okabe H, Nitta H, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Med Oncol. 巻: 33(11) 号: 11 ページ: 123-123
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0845-6
  • 査読あり
• [学会発表] A stromal liver gene signature predictive of HCC risk across all liver disease etiologies (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Nakagawa, Naoki Umesaki, Takanobu Yamao Yuki Kitano, Kensuke Yamamura, Kota Arima, Tatsunori Miyata, Takayoshi Kaida, Yujin Hoshida, Katsunori Imai,Daisuke Hashimoto, Yoichi Yamashita, Akira Chikamoto, Hideo Baba
  • 学会等名: AACR 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌における多中心性及び肝内転移再発予測の為のMolecular gene signatureの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川茂樹、梅崎直紀、北野雄希、今井克憲、山下洋市、近本亮、馬場秀夫
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Lymphocitye 25-gene signature can predict the prognosis of the patients who underwent surgery for pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Nakagawa、Yo-ichi Yamashita, Hirohisa Okabe, Katsunori Imai, Hidetoshi Nitta, Akira Chikamoto, Hideo Baba
  • 学会等名: 第30回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [学会発表] Molecular gene signature predictibe HCC recurrence for the precision medicine of HCC patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Nakagawa、Yo-ichi Yamashita, Naoki Umezaki, Yuki Kitano, Tatsunori Miyata, Hirohisa Okabe, Katsunori Imai, Hidetoshi Nitta, Akira Chikamoto, Hideo Baba
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌のモレキュラーサブクラスと再発、腫瘍マーカーの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川茂樹、山下洋市、岡部弘尚、林洋光、今井克憲、近本亮、馬場秀夫
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 末梢血リンパ球数と膵癌根治切除術後再発の相関の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川茂樹、山下洋市、岡部弘尚、林洋光、今井克憲、近本亮、馬場秀夫
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 肝細胞癌初回切除例におけるBALAD scoreによるMolecular Subtype予測と臨床的意義の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川茂樹、山下洋市、岡部弘尚、新田英利、今井克憲、林洋光、近本亮、石河隆敏、馬場秀夫
  • 学会等名: JDDW 2018