消化器癌におけるPPARγアゴニストの代謝関連蛋白制御機構解明と新規治療の開発

• 研究課題/領域番号: 16K19942
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 澤山 浩 熊本大学, 医学部附属病院, 医員 (40594875)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: PPAR / GLUT1 / GLUT1阻害剤 / CDK6 / 抗癌剤感受性 / 細胞周期 / Warburg effect / 癌代謝 / PPARG / PKM2 / LDHA / シスプラチン / Glycolysis / PPARγアゴニスト / 癌糖代謝

研究成果の概要

食道癌細胞株に対し、糖の取り込みを行うGLUT1の発現を抑制したところ、20-70％の増殖抑制を認めた。その機序は、食道癌の悪性度に関係する遺伝子（CDK6）の発現低下、細胞周期を調節する遺伝子（p21、p27）の発現上昇であった。GLUT1の発現抑制後、PKM2遺伝子の発現低下、抗癌剤耐性に関与するLDHAの発現低下を認め、PPPAGの発現は上昇した。GLUT1発現抑制によりCDDPの感受性が向上した。新規GLUT1阻害剤は低濃度にて強力な抗腫瘍効果を示し、抗癌剤（CDDP）との併用にて相加効果を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Total iron-binding capacity is a novel prognostic marker after curative gastrectomy for gastric cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawayama H, Iwatsuki M, Kuroda D, Toihata T, Uchihara T, Koga Y, Yagi T, Kiyozumi Y, Eto T, Hiyoshi Y, Ishimoto T, Baba Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: Apr 9 号: 4 ページ: 671-680
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1274-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microenvironment in the pathogenesis of gastric cancer metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawayama H, Ishimoto T, Baba H.
  • 雑誌名: J Cancer Metastasis Treat 巻: 4 号: 2 ページ: 10-10
  • DOI: 10.20517/2394-4722.2017.79
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Factors of Salvage Esophagectomy for Residual or Recurrent Esophageal Squamous Cell Carcinoma After Definitive Chemoradiotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyozumi Y, Yoshida N, Ishimoto T, Yagi T, Koga Y, Uchihara T, Sawayama H, Hiyoshi Y, Iwatsuki M, Baba Y, Miyamoto Y, Watanabe M, Matsuyama T, Oya N, Baba H.
  • 雑誌名: World J Surg. 巻: Feb 8. 号: 9 ページ: 2887-2893
  • DOI: 10.1007/s00268-018-4536-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long Interspersed Element-1 Methylation Level as a Prognostic Biomarker in Gastrointestinal Cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Yagi T, Sawayama H, Hiyoshi Y, Ishimoto T, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H.
  • 雑誌名: Digestion. 巻: 97(1) 号: 1 ページ: 26-30
  • DOI: 10.1159/000484104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Controlling Nutritional Status (CONUT) score is a prognostic marker for gastric cancer patients after curative resection. Gastric Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuroda D, Sawayama H, Kurashige J, Iwatsuki M, Eto T, Tokunaga R, Kitano Y, Yamamura K, Ouchi M, Nakamura K, Baba Y, Sakamoto Y, Yamashita Y, Yoshida N, Chikamoto A, Baba H
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 21(2) 号: 2 ページ: 204-212
  • DOI: 10.1007/s10120-017-0744-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for pulmonary morbidities after minimally invasive esophagectomy for esophageal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchihara T, Yoshida N, Baba Y, Yagi T, Toihata T, Oda E, Kuroda D, Eto T, Ohuchi M, Nakamura K, Sawayama H, Kinoshita K, Iwatsuki M, Ishimoto T, Sakamoto Y, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Endosc. 巻: Dec 22 号: 6 ページ: 2852-2858
  • DOI: 10.1007/s00464-017-5993-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of intestinal bacteria in the development and progression of gastrointestinal tract neoplasms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mima K, Ogino S, Nakagawa S, Sawayama H, Kinoshita K, Krashima R, Ishimoto T, Imai K, Iwatsuki M, Hashimoto D, Baba Y, Sakamoto Y, Yamashita YI, Yoshida N, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H
  • 雑誌名: Surg Oncol 巻: 26(4) 号: 4 ページ: 368-376
  • DOI: 10.1016/j.suronc.2017.07.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary colonic well-differentiated / dedifferentiated liposarcoma of the ascending colon: a case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawayama H, Yoshida N, Miyamoto Y, Uchihara T, Toihata T, Yagi T, Hiyoshi Y, Iwatsuki M, Baba Y, Baba H
  • 雑誌名: Surg Case Rep. 巻: 3(1) 号: 1 ページ: 96-96
  • DOI: 10.1186/s40792-017-0373-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A fascia lata free flap in pelvic exenteration for Fournier gangrene due to advanced rectal cancer: a case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawayama H, Miyanari N, Sugihara H, Iwagami S, Mizumoto T, Kubota T, Haga Y, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Case Rep. 巻: 3(1) ページ: 74-74
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The microbiome and hepatobiliary-pancreatic cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mima K, Nakagawa S, Sawayama H, Ishimoto T, Imai K, Iwatsuki M, Hashimoto D, Baba Y, Yamashita YI, Yoshida N, Chikamoto A, Baba H
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 402 ページ: 9-15
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preoperative controlling nutritional status (CONUT) is useful to estimate the prognosis after esophagectomy for esophageal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Harada K, Baba Y, Kosumi K, Iwatsuki M, Kinoshita K, Nakamura K, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Karashima R, Mima K, Sawayama H, Ohuchi M, Chikamoto A, Imamura Y, Watanabe M, Baba H
  • 雑誌名: Langenbeck Archiv Surg 巻: 402(2) 号: 2 ページ: 333-41
  • DOI: 10.1007/s00423-017-1553-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence and risk factors of synchronous colorectal cancer in patients with esophageal cancer: an analysis of 480 consecutive colonoscopies before surgery (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Tamaoki Y, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Iwatsuki M, Shono T, Miyamoto H, Imuta M, Kurashige J, Sawayama H, Tokunaga R, Watanabe M, Sasaki Y, Yamashita Y, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 6 号: 6 ページ: 1079-1084
  • DOI: 10.1007/s10147-016-1015-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human Microbiome Fusobacterium Nucleatum in Esophageal Cancer Tissue Is Associated with Prognosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamura K, Baba Y, Nakagawa S, Mima K, Miyake K, Nakamura K, Sawayama H, Kinoshita K, Ishimoto T, Iwatsuki M, Sakamoto Y, Yamashita Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 22(22) 号: 22 ページ: 5574-5581
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-16-1786
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical management of partial dentures in the cervicothoracic esophagus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawayama H, Miyanari N, Morita K, Matsumoto K, Mizumoto T, Kubota T, Haga Y, Baba H
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 13(3) 号: 3 ページ: 270-275
  • DOI: 10.1007/s10388-016-0524-x
  • NAID: 40020882804
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL12/CXCR4 activation by cancer-associated fibroblasts promotes integrin β1 clustering and invasiveness in gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumi D, Ishimoto T, Miyake K, Sugihara H, Eto K, Sawayama H, Yasuda T, Kiyozumi Y, Kaida T, Kurashige J, Imamura Y, Hiyoshi Y, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Takamori H, Araki N, Tan P, Baba H.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 1;138(5) 号: 5 ページ: 1207-19
  • DOI: 10.1002/ijc.29864
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] StageIV大腸癌における原発巣切除症例における原発巣部位に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤山 浩, 宮本 裕士, 日吉 幸晴, 黒田 大介, 大徳 暢哉, 岩槻 政晃, 馬場 祥史, 吉田 直矢, 馬場 秀夫
  • 学会等名: 第118回日本外科学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるGlut1発現抑制による抗腫瘍効果・機序および抗癌剤感受性変化に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤山 浩, 石本 崇胤, 吉田 直矢, 黒田 大介, 江藤 二男, 八木 泰祐, 内原 智幸, 日吉 幸晴, 岩槻 政晃, 馬場 祥史, 宮本 裕士, 馬場 秀夫
  • 学会等名: 第51回制癌剤適応研究会
• [学会発表] S状結腸癌、直腸癌に対する腹腔鏡下手術における腹腔内脂肪量と手術時間に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 澤山 浩, 宮本 裕士, 日吉 幸晴, 内原 智幸, 清住 雄希, 江藤 二男, 山下 晃平, 大徳 暢哉, 岡留 一雄, 馬場 祥史, 吉田 直矢, 馬場 秀夫
  • 学会等名: 第30回日本内視鏡外科学会
• [学会発表] Inhibiting GLUT1 expression suppresses proliferation and enhances anticancer agent sensitivity in esophageal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Sawayama, Ishimoto Takatsugu, Naoya Yoshida, Daisuke Kuroda, Tsugio Etho, Yuki Kiyozumi, Taisuke Yagi, Tomoyuki Uchihara, Yukiharu Hiyoshi, Masaaki Iwatsuki, Yoshifumi Baba, Yuji Miyamoto, Hideo Baba
  • 学会等名: 第28回消化器癌発生学会
• [学会発表] 胃癌に対する根治切除術症例における術前の血清鉄の測定意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 澤山 浩, 岩槻 政晃, 吉田 直矢, 馬場 祥史, 坂本 快郎, 宮本 裕士, 木下 浩一, 問端 輔, 内原 智幸, 馬場 秀夫
  • 学会等名: 第25回JDDW 2017
• [学会発表] 結腸右半切除術における主リンパ節郭清術式 (2017)
  • 著者名/発表者名: 澤山 浩, 宮本 裕士, 日吉 幸晴, 黒田 大介, 大徳 暢哉, 江藤 二男, 清住 雄希, 八木 泰祐, 内原 智幸, 岩槻 政晃, 馬場 祥史, 吉田 直矢, 馬場 秀夫
  • 学会等名: 第42回日本大腸肛門病学会
• [学会発表] Surgical strategy for the adenocarcinoma of gastroesophageal junction (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Sawayama, Masaaki Iwatsuki, Naoya Yoshida, Yoshifumi Baba, Yuji Miyamoto, Tasuku Toihata, Tomoyuki Uchihara and Hideo Baba
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会
• [学会発表] リンパ節転移範囲・郭清効果に基づいた胃上部胃癌に対する術式の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 澤山 浩, 岩槻 政晃, 吉田 直矢, 馬場 祥史, 坂本 快郎, 宮本 裕士, 木下 浩一, 問端 輔, 内原 智幸, 馬場 秀夫
  • 学会等名: 第71回手術手技研究会
• [学会発表] Glucose transporter 1 is associated with proliferation and prognosis on esophageal squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Sawayama, Takatsugu Ishimoto, Masayuki Watanabe, Naoya Yoshida, Yoshifumi Baba, Hidetaka Sugihara, Daisuke Izumi, Junji Kurashige, Hideo Baba
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 腹腔内腫瘤に対する腹腔鏡下腫瘍生検に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 澤山浩、宮成信友、中尾陽佑、杉原栄孝、岩上志朗、水元孝郎、久保田竜生、芳賀克夫、片渕茂、馬場秀夫
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: アスティとくしま（徳島県）
• [学会発表] Gastrectomy for gastric cancer with synchronous multiple primary cancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawayama H、Iwatsuki M, Yoshida N, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Kinoshita K, Tokunaga R, Toihata T, Uchihara T, Baba H
  • 学会等名: IASGO 2016
  • 発表場所: ソウル・韓国
  • 国際学会
• [学会発表] Lymph node metastasis ratio and serum CA19-9 level were associated with early recurrence after gastrectomy for gastric cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawayama H、Iwatsuki M, Yoshida N, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Kinoshita K, Tokunaga R, Toihata T, Uchihara T, Baba H
  • 学会等名: 4th International Conference of FACO
  • 発表場所: 廈門・中国
  • 国際学会
• [学会発表] 急性胆嚢炎に対する経皮経肝胆嚢ドレナージ後の待機的手術に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 澤山 浩、宮成信友、中尾陽佑、山尾宣暢、杉原栄孝、岩上志朗、水元孝郎、久保田竜生、芳賀克夫、片渕茂、馬場秀夫
  • 学会等名: JDDW2016
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県）