ARを介したビタミンD3の前立腺癌抑制作用の分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16K20163
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 諏佐 崇生 帝京大学, 医学部, 助教 (20445852)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 前立腺癌 / ビタミンD3 / AR / VDR / LNCaP / クロストーク / Vitamin D3 / DHT

研究成果の概要

LNCaP細胞におけるDHTとビタミンD3のクロストークの実態の解明を試みた。解析の結果、Metallothionein (MT)遺伝子群とHOXC遺伝子群をDHTとD3の共通の標的遺伝子として同定した。MT遺伝子群はDHTとD3に共通して抑制的に制御されていたが、D3はARをも介した転写抑制機序であることが示された。HOXC遺伝子群はDHTに抑制、D3に促進的と拮抗的に制御されており、HOXCはARシグナリングを抑制的に修飾する可能性が示された。さらに、これらのDHTによる転写抑制はDNAのメチル化を介していると考えられ、D3-ARのクロストークにもこのDNAのメチル化の関与が予想される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前立腺癌は男性で発症頻度の高い癌であり、更なる治療方針やその予防策の開発が望まれている。本研究では、以前よりその分子機序は未明であったが癌の予防効果があると考えられたビタミンD3が前立腺癌に示す抗増殖作用の分子機序の一端を明らかにした。metallothioneinやHOXCと言う標的遺伝子の存在を明らかにし、これらが細胞増殖やアンドロゲンシグナリングに与える影響を明らかにしつつある。今後、前立腺癌の新たな分子標的ともなりうる。またその転写制御にはDNAのメチル化を介した転写制御が想定され、学術的にも社会的にも本研究成果の意義を主張したい。

研究成果

• [雑誌論文] DNA damage response induced by Etoposide promotes steroidogenesis via GADD45A in cultured adrenal cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamamori-Adachi M, Koga A, Susa T, Fujii H, Tsuchiya M, Okinaga H, Hisaki H, Iizuka M, Kitajima S, Okazaki T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 9636-9636
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27938-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Without 1α-hydroxylation, the gene expression profile of 25(OH)D₃ treatment overlaps deeply with that of 1,25(OH)₂D₃ in prostate cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Susa T,Tamamori-Adachi M., et., al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 9024-9034
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27441-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An excess of CYP24A1, lack of CaSR, and a novel lncRNA near the PTH gene characterize an Ectopic PTH-producing tumor (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Uchida, Yuji Tanaka, Hitoshi Ichikawa, Masato Watanabe, Sachiyo Mitani, Koji Morita, Hiroko Fujii, Mayumi Ishikawa, Gen Yoshino, Hiroko Okinaga, Genta Nagae, Hiroyuki Aburatani, Yoshifumi Ikeda, Takao Susa, Mimi Tamamori-Adachi, Toshio Fukusato, Hiroshi Uozaki, Tomoki Okazaki, Masayoshi Iizuka
  • 雑誌名: J. Endocr. Soc. 巻: 1 号: 6 ページ: 691
  • DOI: 10.1210/js.2017-00063
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intrinsic ubiquitin E3 ligase activity of histone acetyltransferase Hbo1 for estrogen receptor α (2017)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Susa T, Tamamori-Adachi M, Okinaga H, Okazaki T.
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 93 号: 7 ページ: 498-510
  • DOI: 10.2183/pjab.93.030
  • NAID: 130005881885
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATAT1 is essential for regulation of homeostasis-retaining cellular responses in corticotrophs along hypothalamic-pituitary-adrenal axis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakakura T, Suzuki T, Torii S, Asano-Hoshino A, Nekooki-Machida Y, Tanaka H, Arisawa K, Nishijima Y, Susa T, Okazaki T, Kiuchi Y, Hagiwara H.
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 巻: 370 号: 1 ページ: 169
  • DOI: 10.1007/s00441-017-2654-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 25(OH)D3は腎細胞においてビタミンD3活性を発揮する (2019)
  • 著者名/発表者名: 諏佐崇生、菊山崇浩、安達（玉盛）三美、秋元美穂、飯塚眞由、内田俊也、柴田茂、岡崎具樹
  • 学会等名: 第92 回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 腎臓遠位尿細管細胞mpkDCT細胞を用いたCyp27b1ノックアウト細胞の樹立と25(OH)D3の生理活性の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊山崇浩、諏佐崇生、安達（玉盛）三美、秋元美穂、飯塚眞由、内田俊也、柴田茂、岡崎具樹
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ヒト前立腺癌LNCaP細胞における25(OH)D3のビタミンD3活性の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 諏佐崇生、飯塚眞由、安達（玉盛）三美、岡崎具樹
  • 学会等名: 第91 回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ヒト前立腺癌LNCaP細胞における25(OH)D3のビタミンD3活性の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 諏佐崇生 飯塚眞由 安達三美 岡崎具樹
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] Transcriptional Repression of the Metallothionein Gene Family By 1,25(OH)2D3 Is Mediated By Androgen Receptor in Prostate Cancer LNCaP Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takao Susa, Masayoshi Iizuka, Hiroko Fujii, Mimi Tamamori-Adachi, Tomoki Okazaki.
  • 学会等名: ENDO2017
  • 発表場所: Orlando, FL
  • 年月日: 2017-04-01
  • 国際学会
• [学会発表] In prostate cancer cells, 25(OH)D3 partly complements a 1,25(OH)2D3 target gene profile in the absence of 1,25(OH)2D3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takao Susa, Masayoshi Iizuka, Mimi Tamamori-Adachi and Tomoki Okazaki
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Transcriptional Repression of the Metallothionein Gene Family by 1,25(OH)2D3 Is Mediated by Androgen Receptor in Prostate Cancer LNCaP Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takao Susa, Masayoshi Iizuka, Mimi Tamamori-Adachi, Tomoki Okazaki
  • 学会等名: The Endocrine Society's 99th Annual Meeting and Expo(ENDO2017)
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト前立腺癌LNCaP細胞におけるDHT-ARへのクロストークを介したビタミンD3によるMetallothionein遺伝子群の転写抑制機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 諏佐 崇生, 飯塚 眞由, 安達（玉盛）三美, 岡崎 具樹．
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [備考] 帝京大学医学部生化学講座 諏佐崇生
  • URL: https://www.e-campus.gr.jp/staffinfo/public/staff/detail/2109/93
• [備考] Researchmap
  • URL: http://researchmap.jp/tsusatsusa/