高リスク小児急性骨髄性白血病における多角的な遺伝子解析を用いた分子標的の同定

• 研究課題/領域番号: 16K20951
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学; 血液内科学
• 研究機関: 横浜市立大学 (2017-2018); 群馬大学 (2016)
• 研究代表者: 柴 徳生 横浜市立大学, 医学部, 講師 (50600615)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 小児 / 急性骨髄性白血病 / DNAメチル化 / 抑制性ポリコーム / 遺伝子発現 / 治療層別化 / 予後予測 / メチル化アレイ / 遺伝子発現解析 / メチル化アレイ解析 / プロテオーム解析 / 遺伝子変異解析

研究成果の概要

近年の次世代シーケンサーの登場により、様々な遺伝子異常が同定され、予後層別化因子として利用されるようになってきている。今回の網羅的DNAメチル化解析によって、急性骨髄性白血病の予後を高精度に予測可能にした。特に、予後不良因子とされているFLT3-ITDに対し、DNAメチル化パターンから予後良好例の抽出に成功した。またPRDM16高発現の予後不良群ではPRDM16遺伝子全体にわたってDNAがメチル化されることで、H3K27me3の誘導を調節するする抑制性ポリコームの異常を誘発していることが予測された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小児、成人を問わず、急性骨髄性白血病は予後不良疾患であるが、今回の解析結果は、今後、不必要な造血幹細胞移植を回避したり、新たな分子標的薬の導入やメチル化阻害剤の適応症例の抽出などを可能とする可能性がある。その結果、治療成績の向上、移植治療関連死亡や治療関連の後遺症、合併症を減らすことができ、QOL向上に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Whole transcriptome sequencing reveals a KMT2A‐USP2 fusion in infant acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Junji、Shiba Norio、Tsujimoto Shin‐ichi、Yoshida Masanori、Nakabayashi Kazuhiko、Ogata‐Kawata Hiroko、Okamura Kohji、Takeuchi Masanobu、Osumi Tomoo、Tomizawa Daisuke、Hata Kenichiro、Kiyokawa Nobutaka、Ito Shuichi、Kato Motohiro
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: in press 号: 9 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1002/gcc.22751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and biological features of paediatric acute myeloid leukaemia (AML) with primary induction failure in the Japanese Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group AML-05 study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamura T, Moritake H, Nakayama H, Tanaka S, Tomizawa D, Shiba N, Saito AM, Tawa A, Shimada A, Iwamoto S, Hayashi Y, Koike T, Horibe K, Manabe A, Mizutani S, Taga T, Adachi S.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 19 号: 2 ページ: 284-288
  • DOI: 10.1111/bjh.15799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent CCND3 mutations in MLL-rearranged acute myeloid leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Hidemasa、Itonaga Hidehiro、et al.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 2 号: 21 ページ: 2879-2889
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018019398
  • NAID: 120006534600
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 小児AMLの遺伝子異常と今後の治療の展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴 徳生
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 10 ページ: 2260-2267
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.2260
  • NAID: 130007496727
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of conditioning regimens for autologous stem cell transplantation in children with acute myeloid leukemia: A nationwide retrospective study in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Hirotoshi、Muramatsu Hideki、Hasegawa Daiichiro、Kudo Kazuko、Ishida Hiroyuki、Yoshida Nao、Koh Katsuyoshi、Noguchi Maiko、Shiba Norio、Tokimasa Sadao、Fukuda Takhiro、Goto Hiroaki、Miyamura Takako、Nakazawa Yozo、Hashii Yoshiko、Inoue Masami、Atsuta Yoshiko、et al
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: 66 号: 1
  • DOI: 10.1002/pbc.27459
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for children and adolescents with high-risk cytogenetic AML: distinctly poor outcomes of FUS-ERG-positive cases (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa Daisuke、Yoshida Masanori、Kondo Tadakazu、Miyamura Takako、Taga Takashi、Adachi Souichi、Koh Katsuyoshi、Noguchi Maiko、Kakuda Harumi、Watanabe Kenichiro、Cho Yuko、Fukuda Takahiro、Kato Motohiro、Shiba Norio、Goto Hiroaki、Okada Keiko、Inoue Masami、Hashii Yoshiko、Atsuta Yoshiko、Ishida Hiroyuki
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 54 号: 3 ページ: 393-401
  • DOI: 10.1038/s41409-018-0273-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia are associated with distinct genetic features and an inferior prognosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Shiraishi Y, Ohki K, Okubo J, Park MJ, Sotomatsu M, Arakawa H, Kiyokawa N, Tomizawa D, Adachi S, Taga T, Horibe K, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: Epub 号: 20 ページ: 2266-2270
  • DOI: 10.1182/blood-2017-11-814442
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Risk-stratified therapy for children with FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia: results from the JPLSG AML-05 study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Iijima-Yamashita Y, Tawa A, Tomizawa D, Yamada M, Norio S, Watanabe T, Taga T, Iwamoto S, Terui K, Moritake H, Kinoshita A, Takahashi H, Nakayama H, Koh K, Goto H, Kosaka Y, Saito AM, Kiyokawa N, Horibe K, Hara Y, Oki K, Hayashi Y, Tanaka S, Adachi S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 107(5) 号: 5 ページ: 586-595
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2395-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of specific molecular profiles in pediatric acute megakaryoblastic leukemia in non-Down syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiba N, Ohki K, Tabuchi K, Yamato G, Park MJ, Tomizawa D, Kinoshita K, Shimada A, Arakawa H, Saito AM, Kiyokawa N, Tawa A, Horibe K, Taga T, Adachi S, Taki T, and Hayashi Y.
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes & Cancer 巻: 14 February 2017 号: 5 ページ: 394-404
  • DOI: 10.1002/gcc.22444
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ASXL2 Mutations are Frequently Found in Pediatric AML Patients with t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 and Associated with a Better Prognosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Shiraishi Y, Hara Y, Ohki K, Okubo J, Okuno H, Chiba K, Tanaka H, Kinoshita A, Moritake H, Kiyokawa N, Tomizawa D, Park MJ, Sotomatsu M, Taga T, Adachi S, Tawa A, Horibe K, Arakawa H, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 巻: - 号: 5 ページ: 382-393
  • DOI: 10.1002/gcc.22443
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Outcome of relapsed core binding factor acute myeloid leukemia in children: A result from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG) AML-05R study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Moritake H, Tanaka S, Nakayama H, Miyamura T, Iwamoto S, Shimada A, Terui K, Saito A, Shiba N, Hayashi Y, Tomizawa D, Taga T, Goto H, Hasegawa D, Horibe K, Mizutani S, Adachi S.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 64(10) 号: 10
  • DOI: 10.1002/pbc.26491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and prognostic impact of PRDM16 expression in adult acute myeloid leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamato Genki、Yamaguchi Hiroki、Handa Hiroshi、Shiba Norio、Kawamura Machiko、Wakita Satoshi、Inokuchi Koiti、Hara Yusuke、Ohki Kentaro、Okubo Jun、Park Myoung-Ja、Sotomatsu Manabu、Arakawa Hirokazu、Hayashi Yasuhide
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 56 号: 11 ページ: 800-809
  • DOI: 10.1002/gcc.22483
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical significance and prognostic analyses of PTPN11, RAS, and CBL mutations in pediatric AML -the JCCG study, JPLSG AML05- (2018)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kaburagi, Genki Yamato, Norio Shiba, Yusuke Hara, Kentaro Ohki, Manabu Sotomatsu, Hirokazu Arakawa, Nobutaka Kiyokawa, Daisuke Tomizawa, Souichi Adachi, Takashi Taga, Keizo Horibe, Yasuhide Hayashi.
  • 学会等名: 日本血液学会
• [学会発表] Prognosis of pediatric AML patient with FLT3-ITD is predicted by DNA methylation pattern; the JCCG study, JPLSG AML05 (2018)
  • 著者名/発表者名: Genki Yamato, Tomoko Kawai, Norio Shiba, Kentaro Ohki, Yusuke Hara, Nobutaka Kiyokawa, Daisuke Tomizawa, Akira Shimada, Manabu Sotomatsu, Hirokazu Arakawa, Souichi Adachi, Takashi Taga, Keizo Horibe, Kenichiro Hata, Yasuhide Hayashi.
  • 学会等名: 世界小児がん学会
  • 国際学会
• [学会発表] 3.Comprehensive Analysis of 343 Genes using Targeted Sequencing Panel by Next-Generation Sequencer In 77 Pediatric AML Patients with Normal and Complex Karyotypes: JCCG Study, JPLSG AML-05. (2018)
  • 著者名/発表者名: Genki Yamato, Norio Shiba, Kenichi Yoshida, Yusuke Hara, Yuichi Shiraishi, Kentaro Ohki, Manabu Sotomatsu, Hirokazu Arakawa, Hidemasa Matsuo, Akira Shimada, Nobutaka Kiyokawa, Daisuke Tomizawa, Takashi Taga, Keizo Horibe, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Souichi Adachi, Yasuhide Hayashi
  • 学会等名: 米国血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] 4.Allogeneic bone marrow versus peripheral blood stem cell transplantation for hematological malignancies in children: systematic review and meta-analyses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Shimosato-Wada, Reo Tanoshima, Shin-ichi Tsujimoto, Masanobu Takeuchi, Norio Shiba, Tohru Kobayashi, and Shuichi Ito.
  • 学会等名: 米国血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] RNA sequencing illustrates the genetic backgrounds of pediatric acute myeloid leukemia: the result of the JCCG study, JPLSG AML-05 (2017)
  • 著者名/発表者名: Norio Shiba, Kenichi Yoshida, Yusuke Hara, Genki Yamato, et al.
  • 学会等名: 第59回米国血液学会（ASH）
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive Methylation Analysis in Pediatric Patients with Acute Myeloid Leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: enki Yamato, Tomoko Kawai, Norio Shiba, Kentaro Ohki, et al.
  • 学会等名: 第59回米国血液学会（ASH）
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Features and Prognostic Impact of RUNX1 and PTPN11 Mutations in Pediatric Acute Myeloid Leukemia ;the JCCG study, -JPLSG AML-05- (2017)
  • 著者名/発表者名: Genki Yamato, Norio Shiba, Kenichi Yoshida, Yusuke Hara, et al.
  • 学会等名: 第59回米国血液学会（ASH）
  • 国際学会
• [学会発表] Biology and Prognostic Markers in Young Children with Acute Myeloid Leukemia -the Jccg Study, JPLSG AML-05- (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hara, Norio Shiba, Ken Tabuchi et al.
  • 学会等名: 第59回米国血液学会（ASH）
  • 国際学会
• [学会発表] Transcriptome Analysis Revealed the Entire Genetic Understanding of Pediatric Acute Myeloid Leukemia with a Normal Karyotype (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Yoshida K, Shiraishi Y, Hara Y, Yamato G, Kaburagi K, Sanada M, Ohki K, Park MJ, Tomizawa D, Chiba K, Tanaka H, Sotomatsu M, Arakawa H, Horibe K, Taga T, Adachi S, Tawa A, Miyano S, Ogawa S and Hayashi Y.
  • 学会等名: 58th Annual Meeting of the American Society of Hematology（ASH)
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of two distinct poor prognostic subgroups related to high expression of BMP2 or PRDM16 in pediatric AML (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Yamato G, Shiba N, Okubo J, Ohki K, Park MJ, Sotomatsu M, Tomizawa D, Taki T, Kinoshita A, Kiyokawa N, Taga T, Arakawa H, Tawa A, Horibe K, Adachi S and Hayashi Y
  • 学会等名: 58th Annual Meeting of the American Society of Hematology（ASH)
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Retrospective Evaluation of Correlations Between Genetic Backgrounds and Stem Cell Transplantation for De Novo Pediatric Acute Myeloid Leukemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Hara Y, Ohki K, Ichikawa H, Park MJ, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Horibe K, Adachi S, Taga T, Tawa A, Hayashi Y
  • 学会等名: 58th Annual Meeting of the American Society of Hematology（ASH)
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated genetic analysis using next generation sequencing in pediatric AML (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴 徳生
  • 学会等名: 第75回日本がん学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演