構造異常タンパク質の核外排出機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K20998
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 細胞生物学; 機能生物化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平山 尚志郎 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80548280)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ユビキチン / プロテアソーム / タンパク質品質管理 / 細胞内輸送 / タンパク質凝集体 / 神経変性疾患 / タンパク質凝集 / 細胞生物学 / 蛋白質品質管理

研究成果の概要

ほ乳類細胞において、ユビキチン化タンパク質の蓄積の場としてaggresome、ALISが知られているが、いずれも核内ではなく細胞質に生じる構造体であり、細胞にとって防御的な制御された機構であると考えたれている。しかし、なぜユビキチン化タンパク質が核ではなく主に細胞質において蓄積するのか、そのメカニズムは不明であった。
本研究において申請者は、ユビキチン化タンパク質が核から細胞質に運び出されていること、ユビキチン認識タンパク質UBINとその共役因子POSTが、exportinとともに、ユビキチン化タンパク質を核から細胞質に運び出していることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Nuclear export of ubiquitinated proteins via the UBIN-POST system (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Hirayama, M. Sugihara, D. Morito, S. Iemura, T. Natsume, K. Nagata
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: in press 号: 18
  • DOI: 10.1073/pnas.1711017115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A small-molecule compound inhibits a collagen-specific molecular chaperone and could represent a potential remedy for fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Ito, K. Ogawa, K. Takeuchi, M. Takagi, M. Yoshida, T. Hirokawa, S. Hirayama, K. Shin-Ya, I. Shimada, T. Doi, N. Goshima, T. Natsume, K. Nagata
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 号: 49 ページ: 20076-20085
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.815936
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ubiquitin-Binding Protein CG5445 Suppresses Aggregation and Cytotoxicity of Amyotrophic Lateral Sclerosis-linked TDP-43 in Drosophila. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uechi H, Kuranaga E, Iriki T, Takano K, Hirayama S, Miura M, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 3 号: 3
  • DOI: 10.1128/mcb.00195-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The aspartyl protease DDI2 activates Nrf1 to compensate for proteasome dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S, Irie T, Hirayama S, Sakurai Y, Yashiroda H, Naguro I, Ichijo H, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Elife 巻: 18357 ページ: 18357-18357
  • DOI: 10.7554/elife.18357
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A comprehensive analysis of modulators regulating tau aggregation (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoshiro Hirayama, Yasuyuki Sakurai, Kazuki Murata, Shigeo Murata
  • 学会等名: EMBO Conference
  • 国際学会
• [学会発表] ユビキチン化を介した構造異常タンパク質の核外排出機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平山尚志郎、大東宣貴、八代田英樹、村田茂穂
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 国際学会
• [学会発表] The mechanism of cellular senescence induced by proteasome dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Iriki, Eiichi Hasimoto, Shoshiro Hirayama, Jun Hamazaki, Shigeo Murata
  • 学会等名: Stockholm-Tokyo University Partnership, Living longer and healthier in an ageing world
  • 国際学会
• [学会発表] HECT型ユビキチンリガーゼHul5は変異型SOD1の核外排出に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大東宣貴、平山尚志郎、八代田英樹、村田茂穂
  • 学会等名: 酵母遺伝学フォーラム
• [学会発表] HECTドメインE3ユビキチンリガーゼHUL5は変性タンパク質の核外排出に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 大東宣貴、平山尚志郎、八代田英樹、村田茂穂
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜国際平和会議場 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
  • 国際学会
• [学会発表] 核および細胞質特異的ユビキチン依存性タンパク質分解制御機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横森一泉、櫻井靖之、平山尚志郎、村田茂穂
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜国際平和会議場 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
  • 国際学会
• [学会発表] A Genome-wide siRNA Screen for Modulators of Tau Aggregation (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Sakurai, Shoshiro Hirayama, Shigeo Murata
  • 学会等名: FASEB - Ubiquitin & Cellular Regulation
  • 発表場所: Bozeman (U.S.A.)
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会