iPS細胞を用いた脂肪酸代謝異常症に対するベザフィブラートの有効性評価法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K21179
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学; 胎児・新生児医学
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 山田 健治 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (70624930)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 脂肪酸代謝異常症 / ベザフィブラート / 代謝性ミオパチー / in vitro probe assay / 脂肪酸代謝能 / VLCAD欠損症 / CPT2欠損症 / FAOフラックス / 臨床治験 / in vitro prove assay / iPS細胞 / グルタル酸血症2型 / 酵素 / 脂肪酸代謝

研究成果の概要

高脂血症薬の一つであるベザフィブラートという薬剤を、実際に脂肪酸代謝異常症の患者に投与したところ、明らかな有効性を示さなかった。しかし一部の患者では明らかに臨床症状が改善したため、その有効性は否定出来なかった。そこで、本研究ではベザフィブラートの投与前に、その有効性を予測する方法を検討した。当初はiPS細胞を用いて検討する方針であったが、結果としてin vitro probe assayやfatty acid oxidation fluxといった患者由来の培養細胞を用いて脂肪酸代謝能を測定する従来の方法を応用することで、ある程度はベザフィブラートの有効性を予測できることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究結果はベザフィブラートの有効性を患者細胞を用いて予測するだけでなく、他の治療候補薬剤の有効性を検討することにも応用できる。本研究で発展させた脂肪酸代謝能の測定技術は一度に数～十数種類の薬剤を簡便に調べることが出来る。つまり、現時点ではベザフィブラートも含めて証明された治療薬のない脂肪酸代謝異常症への治療薬を探索する際に、患者由来の培養細胞を用いることで、安全に多数の薬剤を網羅的に検討できる。
さらに、脂肪酸代謝異常症だけでなく、ミトコンドリア病といった他の先天代謝異常症の治療薬の有効性を調べることにも応用できると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Flavin adenine dinucleotide synthase deficiency due to FLAD1 mutation presenting as multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency-like disease: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kenji、Ito Michinori、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Fukuda Seiji、Yamaguchi Seiji、Taketani Takeshi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 号: 7 ページ: 638-642
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2019.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Japanese case of mitochondrial 3‐hydroxy‐3‐methylglutaryl‐CoA synthase deficiency who presented with severe metabolic acidosis and fatty liver without hypoglycemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Tomoko、Takami Yuichi、Yamada Kenji、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Sasai Hideo、Otsuka Hiroki、Takeshima Yasuhiro、Fukao Toshiyuki
  • 雑誌名: JIMD Reports 巻: 48 号: 1 ページ: 19-25
  • DOI: 10.1002/jmd2.12051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical course in a patient with myopathic VLCAD deficiency during pregnancy with an affected baby (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kenji、Matsubara Keiichi、Matsubara Yuko、Watanabe Asami、Kawakami Sanae、Ochi Fumihiro、Kuwabara Kozue、Mushimoto Yuichi、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Fukuda Seiji、Yamaguchi Seiji、Taketani Takeshi
  • 雑誌名: JIMD Reports 巻: 49 号: 1 ページ: 17-20
  • DOI: 10.1002/jmd2.12061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Open-label clinical trial of bezafibrate treatment in patients with fatty acid oxidation disorders in Japan; 2nd report QOL survey (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi H、Yamada K、Oki E、Ishige M、Fukao T、Hamada Y、Sakai N、Ochi F、Watanabe A、Kawakami S、Kuzume K、Watanabe K、Sameshima K、Nakamagoe K、Tamaoka A、Asahina N、Yokoshiki S、Miyakoshi T、Oba K、Isoe T、Hayashi H、Yamaguchi S、Sato N
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 20 ページ: 100496-100496
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2019.100496
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum C14:1/C12:1 ratio is a useful marker for differentiating affected patients with very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency from heterozygous carriers (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kenji、Osawa Yoshimitsu、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Fukuda Seiji、Yamaguchi Seiji、Taketani Takeshi
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 21 ページ: 100535-100535
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2019.100535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【指定難病ペディア 2019】個別の指定難病 代謝・内分泌系 グルタル酸血症2型[指定難病250] (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田健治
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 148 ページ: 282-282
• [雑誌論文] 【高血糖と低血糖-どう対応するか】低血糖の病態、診断と治療 脂肪酸代謝異常症(解説/特集) (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田健治
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 51 ページ: 1026-1030
• [雑誌論文] Two siblings with very long-chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency suffered from rhabdomyolysis after l -carnitine supplementation (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kenji、Yamada Kenji、Sameshima Koji、Yamaguchi Seiji
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 15 ページ: 121-123
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2018.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic potential of stored dried blood spots for inborn errors of metabolism: a metabolic autopsy of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Kaku, Kenji Ihara, Yuichiro Hirata, Kenji Yamada, Sooyoung Lee, Hikaru Kanemasa, Yoshitomo Motomura, Haruhisa Baba, Tamami Tanaka, Yasunari Sakai, Yoshihiko Maehara, Shouichi Ohga
  • 雑誌名: Journal of Clinical Pathology 巻: 71 号: 10 ページ: 885-889
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2017-204962
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diversity in the incidence and spectrum of organic acidemias, fatty acid oxidation disorders, and amino acid disorders in Asian countries: Selective screening vs. expanded newborn screening (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibata Naoaki、Hasegawa Yuki、Yamada Kenji、Kobayashi Hironori、Purevsuren Jamiyan、Yang Yanling、Dung Vu Chi、Khanh Nguyen Ngoc、Verma Ishwar C.、Bijarnia-Mahay Sunita、Lee Dong Hwan、Niu Dau-Ming、Hoffmann Georg F.、Shigematsu Yosuke、Fukao Toshiyuki、Fukuda Seiji、Taketani Takeshi、Yamaguchi Seiji
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 16 ページ: 5-10
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2018.05.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Management and diagnosis of mitochondrial fatty acid oxidation disorders: focus on very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kenji、Taketani Takeshi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 2 ページ: 73-85
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0527-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] 新生児スクリーニングで異常を認めず、横紋筋融解症を機にカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ2（CPT）2欠損症と診断された幼児例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 李知子、山本和宏、起塚庸、山田健治、小林弘典、湯浅光織、重松陽介、原圭一、但馬剛、竹島泰弘．
  • 雑誌名: 日本マススクリーニング学会誌 巻: 28 ページ: 64-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Open-label clinical trial of bezafibrate treatment in patients with fatty acid oxidation disorders in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Shiraishi H, Oki E, Ishige M, Fukao T, Hamada Y, Sakai N, Ochi F, Watanabe A, Kawakami S, Kuzume K, Watanabe K, Sameshima K, Nakamagoe K, Tamaoka A, Asahina N, Yokoshiki S, Miyakoshi T, Ono K, Oba K, Isoe T, Hayashi H, Yamaguchi S, Sato N
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 15 ページ: 55-63
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2018.02.003
  • NAID: 120006491518
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A newborn case with carnitine palmitoyltransferase II deficiency initially judged as unaffected by acylcarnitine analysis soon after birth (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kenji、Bo Ryosuke、Kobayashi Hironori、Hasegawa Yuki、Ago Mako、Fukuda Seiji、Yamaguchi Seiji、Taketani Takeshi
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 11 ページ: 59-61
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2017.04.008
  • NAID: 120006373818
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and molecular investigation of 14 Japanese patients with complete TFP deficiency: a comparison with Caucasian cases (2017)
  • 著者名/発表者名: Bo Ryosuke、Yamada Kenji、Kobayashi Hironori、Jamiyan Purevsuren、Hasegawa Yuki、Taketani Takeshi、Fukuda Seiji、Hata Ikue、Niida Yo、Shigematsu Yosuke、Iijima Kazumoto、Yamaguchi Seiji
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 号: 9 ページ: 809-814
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.52
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Newborn screening for carnitine palmitoyltransferase II deficiency using (C16 + C18:1)/C2: Evaluation of additional indices for adequate sensitivity and lower false-positivity (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajima G, Hara K, Tsumura M, Kagawa R, Okada S, Sakura N, Maruyama S, Noguchi A, Awaya T, Ishige N, Musha I, Ajihara S, Ohtake A, Naito E, Hamada Y, Kono T, Asada T, Sasaio H, Fukaoo T, Fujikip R, Ohara O, Bo R, Yamada K, Kobayashi H, Hasegawa Y, Yamaguchi S, Takayanagis M, Hata I, Shigematsu Y, Kobayashi M
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 122 号: 3 ページ: 67-75
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2017.07.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of bezafibrate on fibroblasts of glutaric acidemia type II patients evaluated using an in vitro probe acylcarnitine assay. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Kobayashi H, Bo R, Purevsuren J, Mushimoto Y, Takahashi T, Hasegawa Y, Taketani T, Fukuda S, Yamaguchi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 39 号: 1 ページ: 48-27
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2016.08.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] First Japanese Case of Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency with the Homozygous Point Mutation S113L (2016)
  • 著者名/発表者名: Shima A, Yasuno T, Yamada K, Yamaguchi M, Kohno R, Yamaguchi S, Kido H, Fukuda H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 号: 18 ページ: 2659-2661
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6288
  • NAID: 130005414841
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of very-long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency with novel compound heterozygous mutations (2016)
  • 著者名/発表者名: 7) Yamamoto F, Nakamagoe K, Yamada K, Ishii A, Furuta J, Yamaguchi S, Tamai A
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 368 ページ: 165-167
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.07.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical Features of Carnitine Deficiency Secondary to Pivalate-Conjugated Antibiotic Therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Fukuda S, Yamada K, Hasegawa Y, Takahashi T, Purevsuren J, Yamaguchi S
  • 雑誌名: J Pediatr. 巻: April ページ: 183-187
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2016.02.080
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CPT-2欠損症の同胞例、出生直後のアシルカルニチン分析で診断出来なかった1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田健治、坊亮輔、小林弘典、長谷川有紀、山口清次
  • 雑誌名: 特殊ミルク情報 巻: 52 ページ: 52-55
• [学会発表] VLCAD欠損症の診断指標の検討：ろ紙血および血清のC14:1、C14:1/C2比、C14:1/C12:1比、C14:1/C16比の比較 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田健治、大澤好充、小林弘典、長谷川有紀、山口清次、竹谷健
  • 学会等名: 第61回日本先天代謝異常学会総会
• [学会発表] 追跡可能な成人ホモシスチン尿症患者の主治医を対象にした長期予後のアンケート調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田健治、山口清次、竹谷健、横山和紀、青木菊麿
  • 学会等名: 第46回日本マススクリーニング学会
• [学会発表] 出生直後のアシルカルニチン分析で診断できなかったCPT2欠損症の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田健治,小林弘典, 長谷川有紀, 山口清次, 竹谷健
  • 学会等名: 第45回日本マススクリーニング学会
• [学会発表] 精度管理が可能な新規血清アシルカルニチン分析法の開発と旧来法との比較検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林弘典、山田健治、長谷川有紀、梶谷晴香、山田健治、城下友義、大山直子、井手野晃、竹谷健
  • 学会等名: 第45回日本マススクリーニング学会
• [学会発表] 新生児タンデムマススクリーニングで異常指摘されず、横紋筋融解症を機にCPT2欠損症と診断された幼児例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 李知子、山本和宏、山田健治、小林弘典、湯浅光織、重松陽介、但馬剛、竹島泰弘
  • 学会等名: 第45回日本マススクリーニング学会
• [学会発表] 新生児マススクリーニングを契機に発見されたFLAD1変異によるグルタル酸血症2型の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田健治、伊藤道徳、小林弘典、長谷川有紀、山口清次、竹谷健
  • 学会等名: 第60回日本先天代謝異常学会総会
• [学会発表] 脂肪酸代謝異常症の診断と治療（VLCAD欠損症とGA2を中心に） (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田健治
  • 学会等名: 九州先天代謝異常症診療ネットワーク会議2018
  • 招待講演
• [学会発表] CPT-2欠損症による突然死の予防 ～拡大スクリーニング後にCPT-2欠損症と診断された1例を通して～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田健治、坊亮輔、小林弘典、長谷川有紀 、山口清次
  • 学会等名: 日本SIDS・乳幼児突然死予防学会学術集会
  • 発表場所: 津アストホール（三重、津）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] 成人フェニルケトン尿症患者の生活状況調査：新生児マススクリーニングの効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田健治、青木菊麿、横山和紀、新宅治夫、上家和子、山口清次
  • 学会等名: 第44回日本マススクリーニング学会
• [学会発表] 脂肪酸代謝異常症に対するベザフィブラートのオープンラベル臨床治験結果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田健治, 白石秀明, 朝比奈直子, 横式沙紀, 宮腰崇, 大野浩太, 磯江敏幸, 林宏至, 山口清次, 佐藤典宏
  • 学会等名: 第59回日本先天代謝異常学会総会
• [学会発表] 新生児マススクリーニングで発見された日本人グルタル酸血症2型5例のまとめ (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田健治, 小林弘典, 長谷川有紀, 高橋明雄, 新宅治夫, 笹井英雄, 深尾敏幸, 山口清次, 竹谷健
  • 学会等名: 第59回日本先天代謝異常学会総会
• [学会発表] 突然死を予防するために頻回の入院管理を行っているCPT-2欠損症の3歳女児例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田健治, 坊亮輔, 小林弘典, 長谷川有紀, 山口清次, 竹谷健
  • 学会等名: 第69回中国四国小児科学会
• [学会発表] Neurological outcome of adult PKU patients detected by NBS in JAPAN (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Aoki K, Yokoyama K, Kobayashi H, Hasegawa Y, Tajima G, Shintaku H, Taketani T, Yamaguchi S
  • 学会等名: 10th ISNS-ASIA PACIFIC REGIONAL MEETING 2017
  • 国際学会
• [学会発表] RIトレーサー法によるβ酸化能評価とin vitro probeアッセイの比較：ベザフィブラートの反応性について (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田健治，坊 亮輔，小林弘典，長谷川有紀，山口清次，竹谷健
  • 学会等名: 日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京、新宿）
  • 年月日: 2016-10-27
• [学会発表] The effect of riboflavin is limited in Japanese patients with glutaric acidemia type II (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Yamada, Hironori Kobayashi, Yuki Hasegawa, Seiji Yamaguchi
  • 学会等名: Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: Italia, Roma
  • 年月日: 2016-09-06
  • 国際学会
• [図書] よくわかる新生児マススクリーニングガイドブック (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 清次
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787823892