大規模臨床検体を用いたGIST分子標的薬耐性バイオマーカーの網羅的解析と臨床応用（国際共同研究強化）

• 研究課題/領域番号: 16KK0184
• 研究種目: 国際共同研究加速基金（国際共同研究強化）
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777)
• 研究期間 (年度): 2017 – 2019
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円)
• キーワード: GIST / 再発高リスク群 / イマチニブ耐性 / chemo-resistance / recurrence / oligometastasis / immune-check point / イマチニブ

研究成果の概要

消化管間質性腫瘍(GIST)は稀な疾患であるが、再発をきたす悪性疾患である。腫瘍径や核分裂像などに規定される再発高リスク群はイマチニブによる術後補助療法が推奨されているが、分子生物学的バイオマーカーは存在しない。
GIST細胞株でイマチニブ耐性株を樹立後、網羅的解析にてFBXW7を同定した。日米共同で約300例のGIST臨床検体を集積し、FBXW7の発現を確認した。FBXW7低発現は予後不良であり、とくに高リスク群ではFBXW7低発現が予後を占う因子であった。本研究はGISTにおいてFBXW7が再発予測因子であるとともにイマチニブによる補助療法の耐性のバイオマーカーになりうることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

消化管間質性腫瘍(GIST)は稀少腫瘍であるが、再発をきたす悪性疾患である。現在は腫瘍径などで規定されるリスク分類に従い、イマチニブによる術後補助療法が推奨されているが、様々な有害事象や高額な薬剤でもあるため、適切な患者選択が必要である。
本研究ではがん抑制遺伝子であるFBXW7に着目した。希少腫瘍のため日米共同で約300例のGIST検体を集積し、FBXW7の発現を確認した。とくに高リスク群ではFBXW7低発現が予後を占う因子であった。GISTにおいてFBXW7が再発予測因子であるとともにイマチニブによる補助療法の耐性のバイオマーカーになり、既存のリスク分類を凌駕しうる因子であることが示された。

研究成果

• [国際共同研究] MD Anderson cancer center(米国) (2018)
• [雑誌論文] Prognostic impacts of the combined positive score and the tumor proportion score for programmed death ligand-1 expression by double immunohistochemical staining in patients with advanced gastric cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Iwatsuki M, Harada K, Eto K, Hiyoshi Y, Ishimoto T, Nagai Y, Iwagami S, Miyamoto Y, Yoshida N, Komohara Y, Ajani JA, Baba H
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 23(1) 号: 1 ページ: 95-104
  • DOI: 10.1007/s10120-019-00999-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of FBXW7, a cell-cycle regulator, as a predictive marker of recurrence of gastrointestinal stromal tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga Yuki、Iwatsuki Masaaki、Yamashita Kohei、Kiyozumi Yuki、Kurashige Junji、Masuda Toshiro、Eto Kojiro、Iwagami Shiro、Harada Kazuto、Ishimoto Takatsugu、Baba Yoshifumi、Yoshida Naoya、Miyanari Nobutomo、Takamori Hiroshi、Ajani Jaffer A.、Baba Hideo
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 22(6) 号: 6 ページ: 1100-1108
  • DOI: 10.1007/s10120-019-00950-y
  • NAID: 40022051031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Can PD-L1 expression evaluated by biopsy sample accurately reflect its expression in the whole tumour in gastric cancer? (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Kohei、Iwatsuki Masaaki、Harada Kazuto、Koga Yuki、Kiyozumi Yuki、Eto Kojiro、Hiyoshi Yukiharu、Ishimoto Takatsugu、Iwagami Shiro、Baba Yoshifumi、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Komohara Yoshihiro、Ajani Jaffer A.、Baba Hideo
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 121 号: 3 ページ: 278-280
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0515-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequency and Implications of Paratracheal Lymph Node Metastases in Resectable Esophageal or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Hwang H, Wang X, Abdelhakeem A, Iwatsuki M, Ajani JA. et al.
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: 273 号: 4 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000003383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Lesion Glycolysis Assessment Identifies a Patient Fraction With a High Cure Rate Among Esophageal Adenocarcinoma Patients Treated With Definitive Chemoradiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada Kazuto、Wu Carol C.、Wang Xuemei、Mizrak Kaya Dilsa、Amlashi Fatemeh G.、Iwatsuki Masaaki、Blum Murphy Mariela A.、Maru Dipen M.、Weston Brian、Lee Jeffrey H.、Rogers Jane E.、Thomas Irene、Shanbhag Namita、Bhutani Manoop S.、Hofstetter Wayne L.、Nguyen Quynh-Nhu、Ajani Jaffer A.
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: 272 号: 2 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000003228
  • 査読あり
• [学会発表] 胃癌におけるPD-L1発現のCombined positive scoreによる評価の有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山下晃平、岩槻政晃、古閑悠輝、清住雄希、江藤弘二郎、日吉幸晴、岩上志朗、馬場祥史、宮本裕士、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 胃癌生検組織におけるPD-L1発現の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山下晃平、岩槻政晃、古閑悠輝、清住雄希、江藤弘二郎、岩上志朗、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第40回癌免疫外科研究会
• [学会発表] 食道・食道胃接合部腺癌におけるoligometastasis対するConsolidative Local Therapyの有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩槻政晃、原田和人、Jaffer A. Ajani、馬場秀夫
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌に対する放射線化学療法の可能性; PET-CTから根治症例を予測する (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田和人、岩槻政晃、馬場秀夫、Jaffer A. Ajani
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 5-FUが胃癌細胞のPD-L1発現に与える影響の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山下晃平、岩槻政晃、江藤弘二郎、日吉幸晴、石本崇胤、長井洋平、岩上志朗、宮本裕士、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 胃癌におけるPD-L1発現の空間的・時間的heterogeneityの可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩槻政晃、山下晃平、森永剛司、原田和人、江藤弘二郎、長井洋平、岩上志朗、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Glucose transporter 1 regulates cell glycolysis and proliferation in gastrointestinal stromal tumor and its clinicopathological significance (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Iwatsuki, Hiroshi Sawayama, Daisuke Kuroda, Yuki Koga, Kohei Yamashita, Kazuto Harada, Shiro Iwagami, Kojiro Eto, Takatsugu Ishimoto, Yoshifumi Baba, Naoya Yoshida, Jaffer A. Ajani, Hideo Baba
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Chemotherapy induces alteration of programmed death ligand-1 expression in gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohei Yamashita, Masaaki Iwatsuki, Shiro Iwagami, Kojiro Eto, Yuki Koga, Yuki Kiyozumi, Yoshifumi Baba, Naoya Yoshida, Hideo Baba
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The prognostic factors associated with long-term survival in the patients with synchronous oligometastatic esophageal adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Iwatsuki, Kazuto Harada, Xuemei Wang, Manoop S. Bhutani, Brian R. Weston, Jeffrey H. Lee, Quynh-Nhu Nguyen, Wayne L. Hofstetter, Irene Thomas, Jane E. Rogers, Hideo Baba, Jaffer A. Ajani
  • 学会等名: 2019 ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The Optimal Selection of Patients with Gastric Cancer for Staging Laparoscopy (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Iwatsuki、Kazuto Harada, Shiro Iwagami, Kojiro Eto, Brian Badgwell, Naruhiko Ikoma, Kohei Yamashita, Yuki Koga, Takatsugu Ishimoto, Yoshifumi Baba, Naoya Yoshida, Hideo Baba, Jaffer A. Ajani
  • 学会等名: 13th International Gastric Cancer Congress 2019
  • 国際学会