ダウン症候群に伴う急性巨核球性白血病の多段階発症の分子機構

• 研究課題/領域番号: 17013004
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 伊藤 悦朗 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20168339)
• 研究分担者: 土岐 力 弘前大学, 大学院・医学研究科, 講師 (50195731)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 47,000千円 (直接経費: 47,000千円); 2009年度: 9,400千円 (直接経費: 9,400千円); 2008年度: 9,400千円 (直接経費: 9,400千円); 2007年度: 9,400千円 (直接経費: 9,400千円); 2006年度: 9,400千円 (直接経費: 9,400千円); 2005年度: 9,400千円 (直接経費: 9,400千円)
• キーワード: ダウン症候群 / 白血病 / 転写因子 / GATA1 / 21番染色体 / TMD / WL-DS / BACH1 / STAT3 / KIT / JAK3 / 急性巨核球性白血病 / AML1 / RUNX1 / AMKL

研究概要

本研究は、ダウン症の白血病発症の仕組みを明らかにするために21番染色体上の遺伝子を解析し、ERG, RUNX1, BACH1が白血病の責任候補遺伝子であることを明らかにした。また、JAK3活性化変異が約10%の前白血病状態(TMD)にみられた。GATA1遺伝子の変異はGATA1sタンパクの発現量に影響し、高発現変異をもつTMDは、白血球は少ないが白血病発症のリスクが有意に高いことが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Tenen DG and Kitabayashi I. PU. 1-mediated upregulation of M-CSFR is critical for MOZ-leukemia stem cell potential. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y, Katsumoto T, Zhang P, Shima H, Shino M, Terui K, Ito E, Ohno H, Stanley ER, Shingh H
  • 雑誌名: Nature Medicine 16巻 ページ: 580-585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Array-based genomic resequencing of human leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Yuan J, Suetake I, Suzuki H, Ishikawa Y, Choi YL, Ueno T, Soda M, Hamada T, Haruta H, Takada S, Miyazaki Y, Kiyoi H, Ito E, Naoe T, Tomonaga M, Toyota M, Tajima S, Iwama A, Mano H.
  • 雑誌名: Oncogene (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CBL mutations in juvenile myelomonocytic leukemia and pediatric myelodysplastic syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Kato NM, Park MJ, Sanada M, Ito E, Fukushima K, Sako M, Arakawa H, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Leukemia 24巻 ページ: 1090-1092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voriconazole for both successful treatment of disseminated Trichosporon asahii infection and subsequent cord blood transplantation in an infant with acute myelogenous leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kudo K, Terui K, Sasaki S, Kamio T, Sato T, Ito E.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in the ribosomal protein genes in Japanese patients with Diamond-Blackfan anemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Konno Y, Toki T, Tandai S, Xu G, Wang RN, Terui K, Ohoga S, Hara T, Hama A, Kojima S, Hasegawa D, Kosaka Y, Yanagisawa R, Koike K, Kanai R, Imai T, Hongo T, Park MJ, Sugita K, Ito E.
  • 雑誌名: Haematologica (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The key role of stem cell factor/KIT signaling in the proliferation of blast cells from Down syndrome-related leukemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Ito E, et. al.
  • 雑誌名: Leukemia 23巻 ページ: 95-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival after cord blood transplantation from unrelated donor as a second hematopoietic stem cell transplantation for recurrent pediatric acute myeloid leukemia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Ito E, et. al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 89巻 ページ: 374-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bach1 deficiency ameliorates hepatic injury in a mouse model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iida A, Ito E.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 217巻 ページ: 223-229
  • NAID: 10025105320
  • 査読あり
• [雑誌論文] The key role of stem cell factor/KIT signaling in the proliferation of blast cells from Down syndrome-related leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Ito E, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 23 ページ: 95-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival after cord blood transplantation from unrelated donor as a second hematopoietic stem cell transplantation for recurrent pediatric acute myeloid leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Ito E, et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 89 ページ: 374-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bachl deficiency ameliorates hepatic injury in a mouse model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iida A, Ito E, et al.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 217 ページ: 223-229
  • 査読あり
• [雑誌論文] The key role of stem cell factor/KIT signaling in the proliferation of blast cel Is from Down syndrome-related leukemia 0800451GC001 Leukemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Told T. Ito E, et.al.
  • 雑誌名: 23 ページ: 95-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two novel variants of MOZ-CBP Fusion transcripts in spontaneously remitted infant leukemia with t(1;16;8)(p13;p13;p11), a new variant of t(8;16)(p11;p13). (2008)
  • 著者名/発表者名: Terui K, Sato T, Sasaki S, Kudo K, Kamio T, Ito E, et. al.
  • 雑誌名: Haematologica 93巻 ページ: 1591-1593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of JAK3 mutations in transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Toki T, Kanezaki R, Ito E, at. al.
  • 雑誌名: Brit J Haematol 141巻 ページ: 681-688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelet-derived growth factor may be associated with fibrosis in a Down syndrome patient with transient myeloproliferative disorder. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogawa J, Kanegane H, Tsuneyama K, Kanezaki R, Futatani T, Nomura K, Ishizawa S, Sasahara M, Ito E, Miyawaki T.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 81巻 ページ: 58-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two novel variants of MOZ-CBP fusion transcripts in spontaneously remitted infant leukemia with t(1 ; 16 ; 8)(p13 ; p13 ; p11), a new variant of t(8 ; 16)(p11 ; p13) (2008)
  • 著者名/発表者名: Terui K, Sato T, Sasaki S, Kudo K. Kamio T. Ito E
  • 雑誌名: Haematologica 93 ページ: 1591-1593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of JAK3 mutations in transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Told T, Kanezald R, Ito E, et.al.
  • 雑誌名: Brit J Haematol 141 ページ: 681-688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct clones are associated with the development of transient myeloproliferative disorder and acute megakaryocytic leukemia in a patient with Down syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H, Watanabe S, Nomura K, Gang X, Ito E, Miyawaki T.
  • 雑誌名: Int J Hamatol 86巻 ページ: 250-252
  • NAID: 10019798802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and clinical characterization of cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome: overlapping clinical manifestations with Costello syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: NarumiY, Ito E, et. al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 143巻 ページ: 799-807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct clones are associated with the development of transient myeloproliferative disorder and acute megakaryocytic leukemia in a patient with Down Syndrom. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H, Watanabe S, Nomura K, Gang X, Ito E, Miyawaki T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 86 ページ: 250-252
  • NAID: 10019798802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and clinical characterization of cardio-facio-cutaneous(CFC)syndrome: overlapping clinical manifestations with Costello syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: Narumi Y, Ito E, et. al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 143 ページ: 799-807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development Acute Megakaryoblastic Leukemia From a Minor Clone in a Down Syndrome Patient With Clinically Overt Transient Myeloproliferative Disorder. (2006)
  • 著者名/発表者名: Xu G, Kato K, Toki T, Takahashi Y, Terui K, Ito E.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol 28巻 ページ: 696-698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cloning and Characterization of the Novel Chimeric Gene p53/FXR2 in the Acute Megakaryoblastic Leukemia Cell Line CMK11-5. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanezaki R, Toki T, Xu G, Narayanan R, Ito E.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 209巻 ページ: 169-180
  • NAID: 10019253497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical association of the patient-specific GATA1 mutants with RUNX1 in acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Xu G, Kanezaki R, Toki T, Watanabe S, Takahashi Y, Terui K, Kitabayashi I, Ito E.
  • 雑誌名: Leukemia 20巻 ページ: 1002-1008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cloning and Charaterization of the novel chimeric gene p53/FXR2 in the acute megakaryoblastic leukemia cell line CMK 11-5 (2006)
  • 著者名/発表者名: R.Kanezaki, T.Toki, G.Xu, R.Narayanan, E.Ito
  • 雑誌名: Tohoku J. Exp. Med 209・3 ページ: 169-180
• [雑誌論文] Physical association of the patient-specific GATA1 mutants with RUNX1 in acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: G.Xu, R.Kanezaki, T.Toki, S.Watanabe, Y.Takahashi, K.Terui, I.Kitabayashi, Ito E.
  • 雑誌名: Leukemia 20・6 ページ: 1002-1008
• [雑誌論文] Development of Acute Megakaryoblastic Leukemia From a Minor Clone in a Down Syndrome Patient With Clinically Overt Transient Myeloproliferative Disorder (2006)
  • 著者名/発表者名: Xu G, Kato K, Toki T, Takahashi Y, Terui K, Ito E
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 28 ページ: 696-698
• [雑誌論文] The proto-oncogene ERG in megakaryoblastic leukemias. (2005)
  • 著者名/発表者名: Rainis L, Toki T, Pimanda JE, Rosenthal E, Machol K, Strehl S, Gottgens B, Ito E, Izraeli S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65巻 ページ: 7596-7602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic expression of Bach1 transcription factor results in megakaryocytic impairment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Katsuoka F, Kanezaki R, Xu G, Kurotaki H, Sun J, Kamio T, Watanabe S, Tandai S, Terui K, Yagihashi S, Komatsu N, Igarashi K, Yamamoto M, Ito E.
  • 雑誌名: Blood 105巻 ページ: 3100-3108
• [雑誌論文] JAK2 Val617 Pheactivating tyrosine kinase mutation in juvenile myelomonocytic leukemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tono C, Xu G, Toki T, Takahashi Y, Sasaki S, Terui K, Ito E.
  • 雑誌名: Leukemia 19巻 ページ: 1843-1844
  • 査読あり
• [雑誌論文] The proto-oncogene ERG in megakaryoblastic leukemias. (2005)
  • 著者名/発表者名: Rainis L, Toki T, Pimanda JE, Rosenthal E, Machol K, Strehl S, Gottgens B, Ito E, Izraeli S.
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 7596-7602
• [雑誌論文] Transgenic expression of Bach1 transcription factor results in megakaryocytic impairment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Katusuoka F, Kanezaki R, Xu G, Kurotaki H, Sun J, Kamio T, Watanabe S, Tandai S, Terui K, Yagihashi S, Komatsu N, Igarashi K, Yamamoto M, Ito E.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 3100-3108
• [雑誌論文] JAK2 Val617Phe activating tyrosine kinase mutation in juvenile myelomonocytic leukemia (2005)
  • 著者名/発表者名: Tono C, Xu G, Toki T, Takahashi Y, Sasaki S, Terui K, Ito E.
  • 雑誌名: Leukemia 19・10 ページ: 1843-1844
• [雑誌論文] Functional analysis of JAK3 mutations in transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome
  • 著者名/発表者名: Sato T, Toki T, Ito E, et. al.
  • 雑誌名: Brit J Haematol (In press)
• [学会発表] Activating JAK 3 Mutations in Transient Myeloproliferative Disorder and Acute Megakaryoblastic Leukemia Accompanying Down Syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Told T. Ito E, et.al.
  • 学会等名: The 50^<th> Mnnual meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: サンフランシスコ(米国)
  • 年月日: 2008-12-08
• [学会発表] Activating JAK3 Mutations in Transient Myeloproliferative Disorder and Acute Megakaryoblastic Leukemia Accompanying Down Syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Ito E, et. al.
  • 学会等名: The 50th Mnnual meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 2008-12-05
• [学会発表] Activating JAK3 Mutations in Transient Myeloproliferative Disorder and Acute Megakaryoblastic Leukemia Accompanying Down Syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Toki T, Ito E, et. al.
  • 学会等名: The 49th Mnnual meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: アトランタ(米国)
  • 年月日: 2007-12-08
• [学会発表] Activating JAK3 mutations in transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Toki T, Kanezaki R, Xu G, Terui K, Kamio T, Kiyoi H, Mano H, Ito E.
  • 学会等名: The 49th Mnnual meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: アトランタ