2時間を刻む生物時計による神経分化制御

• 研究課題/領域番号: 17024027
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 影山 龍一郎 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80224369)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 123,500千円 (直接経費: 123,500千円); 2009年度: 22,200千円 (直接経費: 22,200千円); 2008年度: 20,800千円 (直接経費: 20,800千円); 2007年度: 25,900千円 (直接経費: 25,900千円); 2006年度: 27,200千円 (直接経費: 27,200千円); 2005年度: 27,400千円 (直接経費: 27,400千円)
• キーワード: 神経幹細胞 / Hes1 / Notchシグナル / オシレーション / プロニューラル遺伝子 / 短周期遺伝子発現リズム / ニューロン新生 / 成体脳 / 成体脳ニューロン新生 / コンディショナルノックアウト / Rbpj / タモキシフェン誘導性Cre / Nestin-CreERT2マウス / 発現オシレーション / タモキシフェン誘導性Creリコンビナーゼ / Hesl / Neurogenin / リアルタイムイメージング / Delta / マウス / 境界 / コンパートメント / モルフォゲン / 放射状グリア

研究概要

胎児神経幹細胞ではHes1の発現は約2時間周期でオシレーションし、Hes1によって周期的に抑制されるためプロニューラル遺伝子Ngn2やNotchリガンドDll1の発現もオシレーションした。Dll1オシレーションによってNotchシグナルが相互に活性化されて神経幹細胞が維持された。一方、Hes1の発現が無くなると、Ngn2の発現が持続してニューロンに分化した。成体脳でも神経幹細胞からのニューロン新生が必須で、神経幹細胞はNotch-Hes経路によって維持された。以上から、胎児および成体神経幹細胞制御におけるリズム遺伝子Hes1の重要性が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Essential roles of Notch signaling in maintenance of neural stem cells in the developing and adult brains. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., Sakamoto, M., Yamaguchi, M., Mori, K., Kaggyama, R
  • 雑誌名: J. Neurosci. 30 ページ: 3489-3498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential roles of Notch signaling in maintenance of neural stem cells in the developing and adult brains (2010)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 30(●) ページ: 3489-3498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic regulation of Notch signaling in neural progenitor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaggyama, R,. Ohtsuka, T., Shimojo, H., Imayoshi, I.
  • 雑誌名: Curr. Opin. Cell Biol. 21 ページ: 733-740
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cyclic gene Hesl contributes to diverse differentiation responses of embryonic stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Mizuno, H., Imayoshi, I., Fumsawa, C., Shirahige, K., Kageyama, R.
  • 雑誌名: Genes & Dev 23 ページ: 1870-1875
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cyclic gene Hesl contributes to diverse differentiation responses of embryonic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., et al.
  • 雑誌名: Genes & Development 23(●) ページ: 1870-1875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic regulation of Notch signaling in neural progenitor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R., et al.
  • 雑誌名: Current Opinion in Cell Biology 21 ページ: 733-740
  • NAID: 120001759395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic Notch signaling in neural Progenitor cells and a revised view of lateral inhibition. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R,. Ohtsuka, T., Shimojo, H., Imayoshi, I.
  • 雑誌名: Nature Neurosci 11 ページ: 1247-1251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of continuous neurogenesis in the structural and functional integrity of the adult forebrain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., Sakamoto, M., Ohtsuka, T., Takao, K., Miyakawa, T., Yamaguchi, M., Mori, K., Ikeda, T., Itohara, S., Kageyama. R.
  • 雑誌名: Nature Neurosci 11 ページ: 1153-11611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes genes and neurogenin regulate non-neural versus neural fate specification in the dorsal telencephalic midline. (2008)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., Shimogori, T., Ohtsuka, T., KageXama、R.
  • 雑誌名: Development 135 ページ: 2531-2541
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGF induces oscillations of Hesl expression and Ras/ERK activation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K., Satoh, T., Igari, A., KageXama, R.., Nishida, E.
  • 雑誌名: Curr. Biol. 18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oscillations in Notch signaling regulate maintenance of neural progenitors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimojo, H., Ohtsuka, T., andKagevama, R.
  • 雑誌名: Neuron 58 ページ: 52-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oscillations in Notch signaling regulate maintenance of neural progenitors (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimojo, H., Ohtsuka, T., and Kageyama, R.
  • 雑誌名: Neuron 58 ページ: 52-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of continuous neurogenesis in the structural and functional integrity of the adult forebrain (2008)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., Sakamoto, M., Ohtsuka, T., Takao, K., Miyakawa, T. Yamaguchi, M., Mori, K., Ikeda, T., Itohara, S., and Kageyama, R.
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 11 ページ: 1153-1161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic Notch signaling in neural progenitor cells and a revised view of lateral inhibition (2008)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R., Ohtsuka, T., Shimojo, H., and Imayoshi, I.
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 11 ページ: 1247-1251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oscillations in Notch signaling regulate maintenance of neural progenitors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimojo, H., Ohtsuka, T., and Kageyama, R.
  • 雑誌名: Neuron 58 ページ: 52-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultradian oscillators in somite segmentation and other biological events. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R. 、Yoshiura, S., Masamizu, Y, Niwa, Y.
  • 雑誌名: Cold Spring Harbor Symposia on Quantiative Biology Vol.LXXII ページ: 451-457
• [雑誌論文] The initiation and propagation of Hes 7 oscillation are cooperatively regulated by Fgf and Notch signaling in the somite segmentation clock. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa, Y, Masamizu, Y, Liu, T., Nakayama, R., Deng, C. -X., Kageyama、R.
  • 雑誌名: Dev. Cell 13 ページ: 298-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultradian oscillations in Stat, Smad and Hesl expression in response to serum. Proc. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshiura, S., Ohtsuka, T., Takenaka, Y., Nagahara, H., Yoshikawa, K., Kageyama、R.
  • 雑誌名: Natl. Acad. Sci. USA 104 ページ: 11292-11297
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hes gene family:repressors and oscillators that orchestrate embryogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R., Ohtsuka, T., Kobayashi, T.
  • 雑誌名: Development 134 ページ: 1243-1251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultradian oscillations in Stat, Smad and Hesl expression in response to serum. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshiura, S., Ohtsuka, T., Takenaka, Y., Nagahara, H., Yoshikawa, K., and Kageyama, R.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 ページ: 11292-11297
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hes gene family: repressors and oscillators that orchestrate embryogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R. Ohtsuka, T., and Kobayashi, T.
  • 雑誌名: Development 134 ページ: 1243-1251
  • 査読あり
• [雑誌論文] The initiation and propagation of Hes7 oscillation are cooperatively regulated by Fgf and Notch signaling in the somite segmentation clock. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa, Y., Masamizu, Y., Liu, T., Nakayama, R., Deng, C.-X., and Kageyama, R.
  • 雑誌名: Dev. Cell 13 ページ: 298-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Id sustains Hesl expression to inhibit precocious neurogenesis by releasing negative autoregulation of Hesl. (2007)
  • 著者名/発表者名: Bai, G., Sheng, N., Bian, W., Xie, Z., Yokota, Y., Benezra, R., Kageyama, R., Guillemot, F., and Jing, N.
  • 雑誌名: Dev. Cell 13 ページ: 283-297
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hes gene family : repressors and oscillators that orchestrate embryogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R., Ohtsuka, T., Kobayashi, T.
  • 雑誌名: Development 134 ページ: 1243-1251
• [雑誌論文] A molecular insight of Hes5-dependent inhibition of myelin gene expression:old partners and new players. (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu, A., Li, J., Marin-Husstege, M., Kageyama, R., Fan, Y, Gelinas, C., Casaccia-Bonnefil, P.
  • 雑誌名: EMBO J 25 ページ: 4833-4842
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained Notch signaling in progenitors is required for sequential emergence of distinct cell lineages during organogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhu, X., Zhang, J., Tollkuhn, J., Ohsawa, R., Bresnick, E.H., Guillemot, F., Kageyama、R., Rosenfeld, M.G.
  • 雑誌名: Genes & Dev 20 ページ: 2739-2753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent and high levels of Hesl expression regulate boundary formation in the developing central nervous system. (2006)
  • 著者名/発表者名: Baek, J.H., Hatakeyama, J., Sakamoto, S., Ohtsuka, T., Kageyama、R.
  • 雑誌名: Development 133 ページ: 2467-2476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal regulation of Cre recombinase activity in neural stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., Ohtsuka, T., Metzger, D., Chambon, P., Kageyama、R.
  • 雑誌名: Genesis 44 ページ: 233-238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time imaging of the somite segmentation clock:revelation of unstable oscillators in the individual presomitic mesoderm cell. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masamizu, Y, Ohtsuka, T., Takashima, Y, Nagahara, H., Takenaka, Y, Yoshikawa, K., Okamura, H., Kageyama. R.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA103 ページ: 1313-1318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of embryonic neural stem cells using Hes promoters in transgenic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka, T., Imayoshi, I., Shimojo, H., Nishi, E, Kageyama. R., McConnell, S.K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Neurosci. 31 ページ: 109-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal regulation of Cre recombinase activity in neural stem cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., Ohtsuka, T., Metzger, D., Chambon, P.
  • 雑誌名: Genesis 44 ページ: 233-238
• [雑誌論文] Persistent and high levels of Hesl expression regulate boundary formation in the developing central nervous (2006)
  • 著者名/発表者名: Baek, J.H., Hatakeyama, J., Sakamoto, S., Ohtsuka, T.
  • 雑誌名: Development 133 ページ: 2467-2476
• [雑誌論文] Notchl expression is spatiotemporally correlated with neurogenesis and negatively regulated by Notchl- (2006)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, J., Kageyama, R.
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 16
• [雑誌論文] Sustained Notch signaling in progenitors is required for sequential emergence of distinct cell lineages during (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhu, X., Zhang, J., Tollkuhn, J., Ohsawa, R., Bresnick, E.H.
  • 雑誌名: Genes ＆ Development 20 ページ: 2739-2753
• [雑誌論文] A molecular insight of Hes5-dependent inhibition of myelin gene expression : old partners and new players. (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu, A., Li, J., Marin-Husstege, M., Kageyama, R., Fan, Y.
  • 雑誌名: EMBO Journal 25 ページ: 4833-4842
• [雑誌論文] Real-time imaging of the somite segmentation clock : revelation of unstable oscillators in the individual presomitic mesoderm cell. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masamizu, Y., Ohtsuka, T., Takashima, Y., Nakagahara, H., Takenaka, Y., Yoshikawa, K., Okamura.H., Kageyama.R.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103 ページ: 1313-1318
• [雑誌論文] Hes1 and Hes5 regulate development of the cranial and spinal nerve systems. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, J., Sakamoto, S., Kageyama, R.
  • 雑誌名: Dev.Neurosci. 28 ページ: 92-101
• [雑誌論文] Notch1 expression is spatiotemporally correlated with neurogenesis and negatively regulated by Notch1-independent Hes genes in the developing nervous system. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, J., Kageyama, R.
  • 雑誌名: Cerebral Cortex (in press)
• [雑誌論文] Mashl and Math3 are required for development of branchiomotor neurons and maintenance of neural progenitors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, R., Ohtsuka, T., Kagevama, R.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 25 ページ: 5857-5865
  • 査読あり
• [雑誌論文] C/EBP phosphorylation biases multipotent cortical Precursors to generate neurons rather than astrocytes in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Paquin, A., Barnabe-Heider, E, Kageyama, R., Miller, F.D.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 25 ページ: 10747-10758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mash1 and Math3 are required for development of branchiomotor neurons and maintenance of neural progenitors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, R., Ohtsuka, T., Kageyama, R.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 25 ページ: 5857-5865
• [雑誌論文] C/EBP phosphorylation biases multipotent cortical precursors to generate neurons rather than astrocytes in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Paquin, A., Barnab_-Heider, F., Kageyama, R., Miller, F.D.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 25 ページ: 10747-10758
• [雑誌論文] Prethymic T cell development defined by the expression of Paired Immunoglobulin-like Receptors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., Kubagawa, H., Ikawa, T., Chen, C.-C., Kakugawa, K., Hattori, M., Kageyama, R., Cooper, M.D., Minato, N., Katsura, Y., Kawamoto, H.
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 4052-4060
• [学会発表] The role of Hesl oscillations in regulation of stem/progenitor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: The Notch Meeting.
  • 発表場所: Athens, Greece
• [学会発表] Ultradian oscillators in somite segmentation and other biological events. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: Symposium on Developmental Biology.
  • 発表場所: London, UK
• [学会発表] The role of Hesl in proliferation and differentiation of neural stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R
  • 学会等名: EMBO Workshop/ 5th Intemational Symposium on bHLH transcription factors.
  • 発表場所: London, UK
• [学会発表] Ultradian oscillators in somite segmentation and other biological events. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: 8th International Conference on Information Processing in Cells and Tissues.
  • 発表場所: Ascona, Switzerland
• [学会発表] The role of Hesl oscillations in regulation of stem/progenitor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 影山龍一郎
  • 学会等名: Notch meeting
  • 発表場所: Athens, Greece
• [学会発表] Oscillations in Notch signaling regulate proliferation and differentiation of neural progenitor cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: 9th Intemational Congress on Cell Biology.
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] Oscillations in Notch signaling regulate maintenance of neural progenitor cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: 18th International Congress of Eye Research.
  • 発表場所: Beijing, China
• [学会発表] Oscillations in Notch signaling regulate maintenance of neural progenitors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: 2nd International Congress on Stem Cells and Tissue Formation.
  • 発表場所: Dresden, Germany
• [学会発表] Oscillations in Notch signaling regulate maintenance of neural progenitors (2008)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R
  • 学会等名: 2nd International Congress on Stem Cells and Tissue Formation
  • 発表場所: Dresden, Germany
• [学会発表] The role of bHLH genes in neural development (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R
  • 学会等名: The Annual Meeting of KSMBMB
  • 発表場所: Seoul, Korea, Hotel Kyoyuk Munhwa
  • 年月日: 2007-10-24
• [学会発表] The role of Hesl in brain development (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R
  • 学会等名: The Notch Meeting
  • 発表場所: Athens, Greece, fondation Sante
  • 年月日: 2007-09-26
• [学会発表] Functional significance of adult neurogenesis in the mouse brain (2007)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I. Itohara, S. Ikeda, T. Kageyama, R
  • 学会等名: IBRO Satellite Meeting on Neural Development
  • 発表場所: Cairns, Australia, Shangri-La Hotel
  • 年月日: 2007-07-10
• [学会発表] The mechanism of ultradian oscillations in the somite segmentation and other events (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R
  • 学会等名: Segmentation Meeting
  • 発表場所: Cancun, Mexico, Gran Melia Hotel
  • 年月日: 2007-06-16
• [学会発表] The mechanism of ultradian oscillations in the somite segmentation and other events (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R
  • 学会等名: 72nd Cold Spring Harbor Symposium
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, USA Cold Spring Harbor Laboratory
  • 年月日: 2007-06-01
• [学会発表] Ultradian oscillators in somite segmentation and other events (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R
  • 学会等名: The 4th International Symposium on bHLH genes
  • 発表場所: Kyoto, Japan, Kyoto University
  • 年月日: 2007-05-17
• [学会発表] The bHLH gene network in neural development (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R
  • 学会等名: Neurogenesis 2007
  • 発表場所: Tokyo, Japan, Miraikan
  • 年月日: 2007-05-15
• [学会発表] The role of Hesl in brain development. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: The Notch Meeting.
  • 発表場所: Athens, Greece
• [学会発表] The mechanism of ultradian oscillations in the somite segmentation and other events. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: 72nd Cold Spring Harbor Symposium.
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, USA
• [学会発表] Ultradian clocks that regulate somite segmentation and other events. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kageyama. R.
  • 学会等名: oint Spring Meeting of the Genetics Society, the British Society for Developmental Biology and the British Society of Cell Biology.
  • 発表場所: Edinburgh, UK
• [学会発表] Roles of bHLH genes in neural development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kagevama. R.
  • 学会等名: 16th Biennial Meeting of the International Society of Developmental Neuroscience.
  • 発表場所: Banff, Canada
• [学会発表] Roles of Hes bHLH genes in neural development. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kageyama. R.
  • 学会等名: 7th Biennial Meeting of the Asian Pacific Society for Neurochemistry.
  • 発表場所: Singapore
• [学会発表] Roles of Hes genes in neural development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kageyama. R.
  • 学会等名: Cortical Development.
  • 発表場所: Santorini, Greece
• [学会発表] Roles of Hes genes in neural development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kageyama. R.
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Basic Helix-Loop-Helix Genes.
  • 発表場所: Rome, Italy
• [図書] YearBook of Science & Technology(Developmental timing and oscillating gene expression.) (2010)
  • 著者名/発表者名: Kageyama. R. 、Niwa, Y., Shimojo, H.
  • 出版者: McGraw-Hill
• [図書] Systems Biology(Eds, S.Nakanishi, R. Kageyama, and D.Watanabe, Ultradian oscillation networks in somite segmentation and other biological events.) (2009)
  • 著者名/発表者名: Niwa, Y, Shimojo, H., Kagevama. R.
  • 出版者: Springer
• [図書] Systems Biology (2009)
  • 著者名/発表者名: Niwa, Y., Shimojo, H., Kageyama, R.
  • 出版者: Springer
• [図書] Transcription Factors in the Nervous System(Ed. G.Thiel, Roles of Hes bHLH factors in neural development.) (2006)
  • 著者名/発表者名: Kageyama、R., Ohtsuka, T., Hatakeyama, J.
  • 出版者: wiley-VCH Verlag
• [図書] Roles of Hes bHLH factors in neural development. In Transcription Factors in the Nervous System (Ed.G.Thiel) (2006)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R., Ohtsuka, T., Hatakeyama, J.
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Wiley-VCH Verlag, Weinheim
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/Kageyama/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/Kageyama/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/toppage.zoushoku.kageyama.html
• [産業財産権] 多能性幹細胞からの神経細胞の分化誘導方法 (2009)
  • 発明者名: 影山龍一郎、小林妙子
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学
  • 産業財産権番号: 2009-168045
  • 出願年月日: 2009-07-16
• [産業財産権] 多能性幹細胞からの神経細胞の分化誘導方法 (2009)
  • 発明者名: 影山龍一郎小林妙子
  • 権利者名: 京都大学
  • 産業財産権番号: 2009-168045
  • 出願年月日: 2009-07-16