神経変性シグナルの遺伝学的解析による疾患治療ターゲットの解明

• 研究課題/領域番号: 17025010
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三浦 正幸 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 101,500千円 (直接経費: 101,500千円); 2009年度: 20,700千円 (直接経費: 20,700千円); 2008年度: 20,400千円 (直接経費: 20,400千円); 2007年度: 20,400千円 (直接経費: 20,400千円); 2006年度: 20,400千円 (直接経費: 20,400千円); 2005年度: 19,600千円 (直接経費: 19,600千円)
• キーワード: モデル生物 / ショウジョウバエ / 細胞死 / 神経変性 / プロテアソーム / ポリグルタミン病 / 変性蛋白質 / 遺伝学 / IAPファミリー / カスパーゼ / bcl-2 / drob-1 / RNA干渉法

研究概要

ショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングによって得られた神経変性の進行を抑制する因子Rpn11の同定により、老齢個体における生体内の26Sプロテアソーム活性の低下を遺伝学的操作で向上させることによって神経変性の進行を抑制できる可能性を示した。これは加齢に伴う生体内の26Sプロテアソーム活性の低下が、神経変性疾患の晩発性発症や加齢に伴う進行の原因、つまり危険因子の一つであることを強く示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Temporal regulation of Drosophila IAP determines the dual functions of caspases in sensory organ development. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koto, A., Kuranaga, E., Miura, M.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 187 ページ: 219-321
• [雑誌論文] Caspase-9 activation revealed by Semaphorin 7A cleavage is independent of apoptosis in the aged olfactory bulb. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, S., Hamada, S., Asou, H., Kuida, K., Uchiyama, Y., Yoshida, H., Miura, M.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 29 ページ: 11385-11392
• [雑誌論文] Genetic evidence linking age-dependent attenuation of the 26S proteasome with aging process. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tonoki, A., Kuranaga, E., Tomioka, T., Hamazaki, J., Murata, S., Tanaka, K., Miura, M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 29 ページ: 1095-1106
• [雑誌論文] Intrinsic tumor suppression and epithelial maintenance by endocytic activation of Eiger/TNF signaling in Drosophila (2009)
  • 著者名/発表者名: Igaki T, Pastor-Pareja JC, Aonuma H, Miura M, Xu T
  • 雑誌名: Developmental cell 16 ページ: 458-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caspase-9 activation revealed by semaphorin 7A cleavage is independent of apoptosis in the aged olfactory bulb (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa S, Hamada S, Asou H, Kuida K, Uchiyama Y, Yoshida H, Miura M
  • 雑誌名: The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 29 ページ: 11385-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38 MAPK-dependent phagocytic encapsulation confers infection tolerance in Drosophila (2009)
  • 著者名/発表者名: Shinzawa N, Nelson B, Aonuma H, Okado K, Fukumoto S, Miura M, Kanuka H
  • 雑誌名: Cell host & microbe 6 ページ: 244-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal regulation of Drosophila IAP1 determines caspase functions in sensory organ development (2009)
  • 著者名/発表者名: Koto A, Kuranaga E, Miura M
  • 雑誌名: The Journal of cell biology 187 ページ: 219-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrinsic tumor suppression and epithelial maintenance by endocytic activation of Eiger/TNF signaling in Drosophila (2009)
  • 著者名/発表者名: Igaki, T., Pastor-Pareja, J. C., Aonuma, H., Miura, M., and Xu, T.
  • 雑誌名: Dev. Cell 16 ページ: 458-465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence linking age-dependent attenuation of the 26S pro easome with aging process (2009)
  • 著者名/発表者名: Tonoki, A., Kuranaga, E., T omioka, T., Hamazaki, J., Murata, S., Tanaka, K., and Miura, M.
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 29 ページ: 1095-1106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caspase-mediated changes in Histone H1 in early apoptosis: prolonged caspase activation in developing olfactory sensory neurons. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, S., Hamada, S., Yoshida, H., Miura, M.
  • 雑誌名: Cell Death Diff. 15 ページ: 1429-1439
• [雑誌論文] RNA-binding protein Hoip accelerates polyQ-induced neurodegener ation in Drosophila. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murata, T., Suzuki, E., Ito, S., Sawatsubashi, S., Zhao, Y., Yamagata, K., Tanabe, M., Fujiyama, S., Kimura, S., Ueda, T., Matsukawa, H Kouzmenko, A., Furutani, T., Kuranaga, E., Miura, M., Takeyama, K., and Kato, S.
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 72 ページ: 2255-2261
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Drosophila orphan GPCR BOSS functions as a glucose-respondi ng receptor : loss of boss causes abnormal sugar and lipid metabolism (2008)
  • 著者名/発表者名: Kohyama-Koganeya, A., Ki m, Y J., Miura, M., and Hirabavashi, Y.
  • 雑誌名: PNAS 105 ページ: 15328-15333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel antibody to human BASPl labels apoptotic cells post-caspase activation (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa. S., Watanabe, T., Katada, T., Nishina, H., and Miura, M.
  • 雑誌名: BBRC 371 ページ: 639-643
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caspase-mediated changes in Histone Hi in early apoptosis : prolonged caspase activation in developing olfactory sensory nenrnns (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, S., Hamada, S., Yo shida, H., and Miura, M.
  • 雑誌名: Cell Death Diff. 15 ページ: 1429-1439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evolution of mitochondrial cell death pathway: Proapoptotic role of HtrA2/Omi in Drosophila. (2007)
  • 著者名/発表者名: Igaki, T., Suzuki, Y., Tokushige, N., Aonuma, H., Takahashi, R., and Miura, M
  • 雑誌名: BBRC 356 ページ: 993-997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local initiation of caspase activation in Drosophila salivary gland programmed cell death in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemoto, K., Kuranaga, E., Tonoki, A., Nagai, T., Miyawaki, A., and Miura, M
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 ページ: 13367-13372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppressor CYLD regulates JNK-Induced cell death in Drosophila. (2007)
  • 著者名/発表者名: Xue, L., Igaki, T., Kuranaga, E., Kanda, H., Miura, M., and Xu, T
  • 雑誌名: Dev. Cell 13 ページ: 446-454
  • 査読あり
• [雑誌論文] DIAP2 functions as a mechanism-based regulator of drICE that contributes to the caspase activity threshold in living cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ribeiro, P.S., Kuranaga, E., Tenev, T., Leulier, F., Miura, M., Meier, P
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 179 ページ: 1467-1480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drosophila IKK-related kinase regulates nonapoptotic function of caspases via degradation of IAPs. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuranaga, E., Kanuka, H., Tonoki, A., Takemoto, K., Tomioka, T., Kobayashi, M., Hayashi, S., Miura, M.
  • 雑誌名: Cell 126 ページ: 583-596
• [雑誌論文] Caspase-mediated changes in Sir2α during apoptosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, S., Miura, M
  • 雑誌名: FEBS Lett. 580 ページ: 5875-5879
• [雑誌論文] Dronc coordinates cell death and compensatory proliferation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kondo, S., Senoo-Matsuda, N., Hiromi, Y., Miura, M
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 26 ページ: 7258-7268
• [雑誌論文] Drosophila IKK-related kinase regulates nonapoptotic function of caspases via degradation of IAPs. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuranaga, E., Kanuka, H., Tonoki, A., Takemoto, K., Tomioka, T., Kobayashi, M., Hayashi, S., Miura, M
  • 雑誌名: Cell 126 ページ: 583-596
• [雑誌論文] IKKε regulates F actin assembly and interacts with Drosophila IAP1 in cellular morphogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oshima, K., Takeda, M., Kuranaga, E., Ueda, R., Aigaki, T., Miura, M., Hayashi, S
  • 雑誌名: Curr. Biol. 16 ページ: 1531-1537
• [雑誌論文] Bax-like protein Drob-1 protects neurons from expanded polyglutamine-induced toxicity in Drosophila. (2005)
  • 著者名/発表者名: Senoo-Matsuda, N., Igaki, T., Miura, M.
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 2700-2713
• [雑誌論文] Gain-of-function screen identifies a role of the Sec61αtranslocon in Drosophila postmitotic neurotoxicity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanuka, H., Hiratou, T., Igaki, T., Kanda, H., Kuranaga, E., Sawamoto, K., Aigaki, T., Okano, H., Miura, M.
  • 雑誌名: BBA 1726 ページ: 225-237
• [雑誌論文] Role of 14-3-3γ in FE65-dependent gene transactivation mediated by the APP cytoplasmic fragment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sumioka, A., Nagaishi, S., Yoshida, T., Lin, A., Miura, M., Suzuki, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 42364-42374
• [雑誌論文] Gain-of-function screen identifies a role of the Sec6lα translocon in Drosophila postmitotic neurotoxicity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanuka, H., Hiratou, T., Igaki, T., Kanda, H., Kuranaga, E., Sawamoto, K., Aigaki, T., Okano, H., Miura, M.
  • 雑誌名: BBA 1726 ページ: 225-237
• [雑誌論文] Drosophila caspase transduces Shaggy/GSK-3β kinase activity in neural precuorsor development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanuka, H., Kuranaga, E., Takemoto, K., Hiratou, T., Okano, H., Miura, M.
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 3793-3806
• [雑誌論文] Targeted expression of anti-apoptotic protein p35 in oligodendrocytes reduces delayed demyelination and functional impairment after spinal cord injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamura, M., Nakamura, M., Ogawa, Y., Toyama, Y., Miura, M., Okano, H.
  • 雑誌名: Glia 51 ページ: 312-321
• [雑誌論文] Isolation of gene sets affected specifically by polyglutamine expression : implication of the TOR signaling pathway in neurodegeneraton. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nelson, B., Nishimura, S., Kanuka, H., Kuranaga, E., Inoue, M., Hori, G., Nakahara, H., Miura, M.
  • 雑誌名: Cell Death Diff. 12 ページ: 1115-1123
• [学会発表] Live-imaging analysis of apoptosis in vivo by using transgenic mice expressing a genetically encoded reporter for caspase activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Shinotsuka, N., Yamaguchi, Y., Takemoto, K., Miura, M
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Birth and death of the sensory organ precursor cells : a role of programmed cell death in Drosophila sensory organ development (2009)
  • 著者名/発表者名: 三浦正幸
  • 学会等名: The 4th International Workshop on Cell Regulations in Division and Arrest
  • 発表場所: Okinawa, Japan
  • 年月日: 2009-11-29
• [学会発表] Live-imaging analysis of apoptosis and caspase activation in mornhoefenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, Y., Shinotsuka N.Nonomura, K., Miura, M
  • 学会等名: he 4th International Workshop on Cell Regulations in Division and Arrest
  • 発表場所: Okinawa, Japan
  • 年月日: 2009-11-29
• [学会発表] Temporal regulation of Drosophila IAP1 determines the dual functions of caspases in the sensory organ development (2009)
  • 著者名/発表者名: 古藤日子, 倉永英里奈, 三浦正幸
  • 学会等名: 21^<st> European Drosophila Research Conference
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2009-11-18
• [学会発表] IAPタンパク質の時空間的な発現変化はカスパーゼの非細胞死機能を制御する (2009)
  • 著者名/発表者名: 古藤日子、倉永英里奈、三浦正幸
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-21
• [学会発表] Caspase-mediated apoptosis is dispensable for the control of cell number in the early developing brain (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonomura, K., Yamaguchi, Y.Yoshida, H., Miura, M
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting, Cell Death
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 2009-10-06
• [学会発表] 生体におけるカスパーゼ活性化ダイナミクス (2009)
  • 著者名/発表者名: 三浦正幸
  • 学会等名: 日本アポトーシス研究会学術集会ワークショップ
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2009-08-01
• [学会発表] A Role of Programmed Cell Death in Drosophila Bristle Pattern Formation : Appearance and Elimination of the Ectopic Sensory Organ Precursor Cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 古藤日子, 倉永英里奈, 三浦正幸
  • 学会等名: The 9th Japanese Drosophila Research Conference
  • 発表場所: 掛川
  • 年月日: 2009-07-06
• [学会発表] 26S proteasome determines the onset and severity of age-related neurodegenerative disease (2009)
  • 著者名/発表者名: 三浦正幸
  • 学会等名: International Symposium on Autophagy and Cell Death
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2009-07-04
• [学会発表] Programmed Cell Death Functions in Drosophila Bristle Pattern Formation (2009)
  • 著者名/発表者名: 古藤日子, 倉永英里奈, 三浦正幸
  • 学会等名: 第42回日本発生生物学会大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-05-28
• [学会発表] Is apoptosis required for the regulation of cell number in the early developing brain? -Quantitative analysis of morphological abnormalities in the brain of mice deficient for apoptosis signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Nonomura, K., Yamaguchi, Y.Yoshida, H., Miura, M
  • 学会等名: 第42回日本発生生物学会大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-05-28
• [学会発表] An effective and convenient method to express transgene by the combination of in utero electroporation and the Tol2 transposon system ; inducible or cell-type specific expression in glia (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, A., Yamaguchi, Y., Nonomura, K., Kawakami, K., Takahashi, Y., Miura, M
  • 学会等名: 日本発生生物学会 第42回大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2009-05-28
• [学会発表] ショウジョウバエを用いたポリグルタミン病へのアプローチ (2009)
  • 著者名/発表者名: 倉永英里奈、殿城亜矢子、三浦正幸
  • 学会等名: 第50回日本神経学会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] In vivo dynamics of cell death signaling during animal develo pment (2008)
  • 著者名/発表者名: Miura, M.
  • 学会等名: Symposium in BMB 2008
  • 発表場所: Kobe, Japan.
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] In vivo dynamics of cell death signaling in the Drosophila se nsory organ development (2008)
  • 著者名/発表者名: Miura, M.
  • 学会等名: International Cell Death Society Symposium
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2008-06-07
• [学会発表] In vivo imaging and physiological roles of cell death signaling during development. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miura, M.
  • 学会等名: The 15th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Involvement of the 26S proteasome in the age-related neurodegenerative diseases. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tonoki, A., Kuranaga, E., Tomioka, T., Hamazaki, J., Murata, S., Tanaka, K., Miura, M.
  • 学会等名: BMB 2008 Symposium
  • 発表場所: Kobe, Japan
• [学会発表] Involvement of the 26S proteasome in Drosophila model of age-related neurodegenerative disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miura, M.
  • 学会等名: The 31st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Non-apoptotic function of caspase signaling in Drosophila. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miura, M.
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Monterey, California, USA
• [学会発表] Novel function of caspase activation signal in neural development. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miura, M.
  • 学会等名: Symposium in BMB 2007
  • 発表場所: Yokohama, Japan.
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~genetics/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~genetics/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~genetics/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~genetics/index.html
• [産業財産権] 生体刺激存在下でのmRNAのフレームシフトを利用した蛋白質の発現方法 (2010)
  • 発明者名: 三浦正幸、岩脇隆夫
  • 権利者名: 理化学研究所
  • 取得年月日: 2010-01-29