低分子量G蛋白質間のコミュニケーションを介する神経回路形成の機構解析

• 研究課題/領域番号: 17079003
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 根岸 学 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (60201696)
• 研究分担者: 加藤 裕教 京都大学, 生命科学研究科, 准教授 (50303847) ; 生沼 泉 京都大学, 生命科学研究科, 助教 (40452297)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 78,900千円 (直接経費: 78,900千円); 2009年度: 16,900千円 (直接経費: 16,900千円); 2008年度: 16,900千円 (直接経費: 16,900千円); 2007年度: 16,900千円 (直接経費: 16,900千円); 2006年度: 18,800千円 (直接経費: 18,800千円); 2005年度: 9,400千円 (直接経費: 9,400千円)
• キーワード: plexin / semaphorin / R-Ras / Rho / 軸索ガイダンス / ephrin / Myo-7 / インテグリン / FERM / モーター / ミオシン / 低分子量G蛋白 / 細胞運動 / M-Ras / 樹状突起 / 神経軸索 / 神経細胞 / GAP / Semaphorin / Plexin / Rnd1 / Plcxin / 成長円錐 / 神経回路 / 神経突起 / Plexon

研究概要

神経回路形成の基本的な過程である軸索ガイダンスに、低分子量G蛋白質RhoファミリーやRasファミリーが重要な役割を果たしている。我々は、代表的な反発性の軸索ガイダンス分子、Sema4Dの受容体、Plexin-B1がR-RasGAPを直接コードし、R-Rasの活性を抑制することにより、軸索の反発作用を発揮することを明らかにしてきた。我々は、R-RasGAPの下流の情報伝達機構を解析し、Sema4D/Plexin-B1がR-Rasによるインテグリン活性化を抑制することにより、反発作用を発揮することを明らかにした。また、R-Rasによるインテグリンの活性化は、R-RasがMyo7に結合し、モーター活性を促進し、インテグリンを細胞膜先端に運ぶことにより引き起こされることを明らかにした。一方、Sema4D/Plexin-B1はR-RasGAPの下流で、PTENの活性化、Aktの不活性化、GSK3bの活性化、CRMP-2のリン酸化による微小管重合作用の阻害により、軸索の反発作用を引き起こすことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] RhoG promotes neural progenitor cell proliferation in mouse cerebral cortex. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 20 ページ: 4941-4950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plexin-B1 is a GTPase activating protein for M-Ras, remodeling dendrite morphology. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., Oinuma, I., Fujimoto, S., Negishi, M.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 10 ページ: 614-621
  • 査読あり
• [雑誌論文] β2-Chimaerin binds to EphA receptors and regulates cell migration. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, S., Yamaki, N., Iwasato, T., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: FEBS Leet. 583 ページ: 1237-1242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different requirement of Rnd GTPases for R-Ras GAP activity of Plexin-C1 and Plexin-D1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uesugi, K., Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284 ページ: 6743-6751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of dendrite growth by the Cdc42 activator Zizimin1/Dock9 in hippocampal neurons. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto, K., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 87(16) ページ: 1794-1805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different requirement of Rnd GTPases for R-Ras GAP activity of Plexin-C1 and Plexin-D1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uesugi, K., Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 6743-6751
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoG promotes neural progenitor cell proliferation in mouse cerebral cortex. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: Mol.Biol.Cell 20 ページ: 4941-4950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of dendrite growth by the Cdc42 activator Aiaimin1/Dock9 in hippocampal neurons (2009)
  • 著者名/発表者名: K.Kuramoto, M. Negishi, and H. Katoh
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different requireient for Rnd GTPases of R-Ras GAP activity of Plexin-Cl and Plexine-Dl (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Uesugi, I. Oinuma, H. Katoh, and M. Negishi
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid and thrombin receptors require both Gα12 and Gα13 to regulate axonal morphology in hippocampal neurons. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, J., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 31(12) ページ: 2216-2222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock4 regulates dendritic development in hippocampal neurons. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueda, S., Fujimoto, S., Hiramoto, K., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 86(16) ページ: 3052-3061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock4 regulates dendritic development in hippocampal-neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: S. Ueda, S, Fujimoto, K. Hitamoto, M., Negishi,and H. Katoh
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 86 ページ: 3052-3061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid and thrombin recepiors require both Gα12 and Gα13 to-regulate axonal mornhologi in hippoeampal neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: J. Yamazaki, H. Katoh, and M. Negishi
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 31 ページ: 2216-2222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rac-GAP a-chimerin regulates motor-curcuit formation as a key mediator of Ephrin B3/EphA4 forward signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasato, T., Katoh, H., Nishimaru, H., Ishikawa, Y., Inoue, H., Saito, Y., Ando, R., Iwama, M., Takahashi, R., Negishi, M., Itohara, S.
  • 雑誌名: Cell 130 ページ: 742-753
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoG regulates anoikis through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaki, N., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 313 ページ: 2821-2832
  • 査読あり
• [雑誌論文] R-Ras controls axon specification upstream of GSK-3b through integrin-linked kinase. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 303-318
  • 査読あり
• [雑誌論文] R-Ras controls axon specification upstream of GSK-3β throughintegrin-linked kinase. (2007)
  • 著者名/発表者名: Izumi Oinuma
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 303-318
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoG regulates anoikis through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nao Yamaki
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 313 ページ: 2821-2832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rac-GAP α-chimerin regulates motor-curcuit formation as a keymediator of Ephrin B3/EphA4 forward signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takuji Iwasato
  • 雑誌名: Cell 130 ページ: 742-753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock4 is regulated by RhoG and promotes Rac-dependent cell migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto, K., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 312 ページ: 4205-4216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of neuronal morphology by Toca-1, an F-BAR/EFC protein that induces plasma membrane invagination. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kakimoto, T., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 29042-29053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sema4D/Plexin-B1 activates GSK-3βvia R-Ras GAP activity, inducing growth cone collapse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito, Y., Oinuma, I., Katoh, H., Kaibuchi, K., Negishi, M.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 7 ページ: 704-709
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semaphorin 4D/Plexin-B1-mediated R-Ras GAP activity inhibits cell migration by regulatingβ1 integrin activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 173 ページ: 601-613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small GTPase Rnd1 is involved in neuronal activity-dependent dendritic development in hippocampal neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, Y., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 400 ページ: 218-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pragmin, a novel effector of Rnd2 GTPase, stimulates RhoA activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 10355-10364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential distribution of ELMO1 and ELMO2 mRNAs in the developing mouse brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katoh, H., Fujimoto, S., Ishida, C., Ishikawa, Y., Negishi, M.
  • 雑誌名: Brain Res. 1073-1074 ページ: 103-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo function of Rnd2 in the development of neocortical pyramidal neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K., Yamashita, Y., Tamamaki, N., Katoh, H., Kaneko, T., Negishi, M.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 54 ページ: 149-153
  • NAID: 10020613863
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Rac1 by RhoG regulates cell migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katoh, H., Hiramoto, K., Negishi, M.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 119 ページ: 56-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Racl by RhoG regulates cell migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hironori Katoh
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 119 ページ: 56-65
• [雑誌論文] Pragmin, a novel effector of Rnd2 GTPase, stimulates RhoA activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Tanaka
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 281・15 ページ: 10355-10364
• [雑誌論文] Semaphorin 4D/Plexin-Bl-mediated R-Ras GAP activity inhibits cell migration by regulating β1 integrin activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Izumi Oinuma
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 173・4 ページ: 601-613
• [雑誌論文] Sema4D/plexin-B1 activates GSK-3β through R-Ras GAP activity, inducing growth cone collapse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yuri Ito
  • 雑誌名: EMBO reports 7・7 ページ: 704-709
• [雑誌論文] Regulation of neuronal morphology by Toca-1, an F-BAR/EFC protein that induces plasma membrane invagination. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Kakimoto
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281・39 ページ: 29042-29053
• [雑誌論文] Dock4 is regulated by RhoG and promotes Rac-dependent cell migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kiyo Hiramoto
  • 雑誌名: Esperimental Cell Research 312 ページ: 4205-4216
• [雑誌論文] Socius, a novel binding partner of Gα12/13, promotes the Gα12-induced RhoA activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tateiwa, K., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 337 ページ: 615-620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two G12 family G proteins, Gα12 and Gα13, show different subcellular localization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, J., Katoh, H., Yamguchi, Y., Negishi, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 332 ページ: 782-786
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct interaction of Rnd1 with FRS2βregulates Rnd1-induced downregulation of RhoA activity and is involved in FGF-induced neurite outgrowth in PC12 cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Harada, A., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 18418-18424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Socius, a novel binding partner of Gα12/13, promotes the Gα12- induced RhoA activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tateiwa, K. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 337 ページ: 615-620
• [雑誌論文] Two G12 family G proteins, Gα12 and Gα13, show different subcellular localization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki J. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 332 ページ: 782-786
• [雑誌論文] Direct interaction of Rnd1 with FRS2β regulates Rnd1-induced downregulation of RhoA activity and is involved in FGF-induced neurite outgrowth in PC12 cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Harada, A. et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 18418-18424
• [学会発表] Lamellipodin, a novel effector of M-Ras, is a key regulator of dendritic maturation. (2009)
  • 著者名/発表者名: 田坂元一、生沼泉、根岸学
  • 学会等名: 第82回日本生化学回大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 「G蛋白質シグナル伝達の新たな概念化」Molecular mechanism of integrin activation by R-Ras. (2009)
  • 著者名/発表者名: 生沼泉, 根岸学
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会、神戸国際会議場
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Dock4, an activator of Racl, regulates dendritic development in hippocampal neurons. (2008)
  • 著者名/発表者名: 上田修平、藤本聡志、平本聖、根岸学、加藤裕教
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] Molecular decipherment of signal transduction of Plexin-C1 and Plexin-Dl (2008)
  • 著者名/発表者名: 上杉加奈美、生沼泉、加藤裕教、根岸学
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2008-12-10
• [学会発表] PI3K activity is required for the regulation of neural Progenitor cell proliferation by RhoG. (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤本聡志、根岸学、加藤裕教
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会第81回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] Lysophosphatidic acid and thrombin receptors require both Gα12 and Gα13 tc regulate axonal morphology in hippocampal neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: 山崎順也、加藤裕教、根岸学
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学回大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] Lysophophatidic acid and thrombin receptors require both Gα12 and Gα13 to regulate axonal morphology in hippocampal neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Junya Yamazaki, Hironori Katoh, and Manabu Negishi
  • 学会等名: The 38th annual meeting of the Society for Neuroscience, the 81st Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: ワシントンDC
  • 年月日: 2008-11-15
• [学会発表] Semaphorinによる神経軸索および樹状突起に対する反発作用め分子機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 生沼泉、根岸学
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2008-07-10
• [学会発表] 「神経突起の成長を制御するシグナル伝達系」Semaphorinによる神経軸索および樹状突起に対する反発作用の分子機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 生沼泉, 根岸学
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
• [学会発表] Signaling pathway of axon guidance factors, semaphorins, for repulsive response. (2008)
  • 著者名/発表者名: Negishi, M.
  • 学会等名: EMBO Workshop: Semaphorin function &mechanisms of action
  • 発表場所: Abbaye Des Vaulex de Cernay
• [学会発表] 神経軸索ガイダンス分子、セマフォリンの情報伝達機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 根岸 学
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] 「形質膜と細胞骨格のインタフェイス」神経軸索ガイダンス分子、セマフォリンの情報伝達機構(Signaling pathway of axon guidance factors, semaphorins, for repulsive response) (2007)
  • 著者名/発表者名: 根岸学, 生沼泉, 加藤裕教
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
• [学会発表] 「g蛋白質シグナルによる神経機能制御」神経軸索ガイダンス分子、セマフォリンの情報伝達機構:愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所公開シンポジウム2005 (2005)
  • 著者名/発表者名: 根岸学
  • 学会等名: 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所
  • 発表場所: 春日井市
  • 年月日: 2005-12-16
• [学会発表] 神経軸索ガイダンス分子、セマフォリンの情報伝達機構 (2005)
  • 著者名/発表者名: 根岸学
  • 学会等名: 第5回春期シンポジウム
  • 発表場所: 免疫コロキウム、有馬グランドホテル、神戸
  • 年月日: 2005-02-21
• [学会発表] 「細胞携帯と運動の制御」Regulation of cell migration by RhoG-ELMO-Dock180 signaling pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: 根岸学, 加藤裕教
  • 学会等名: 第28回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: Zepp Fukuoka、福岡
• [学会発表] 「神経突起形成の分子機構」Signaling mechanisms of axon guidance molecules, semaphorins. (2005)
  • 著者名/発表者名: 根岸学, 生沼泉, 加藤裕教
  • 学会等名: 第48回日本神経化学会大会
  • 発表場所: JALリゾートシーホークホテル福岡、福岡
• [学会発表] 神経軸索ガイダンス分子、セマフォリンの情報伝達機構:第6回長井長義記念シンポジウム、徳島大学長井記念ホール、徳島・2005年7月7~8日(9)根岸学:「新しい研究視野の提示」神経軸索ガイダンス分子、セマフォリンの新しい情報伝達機構の発見 (2005)
  • 著者名/発表者名: 根岸学, 生沼泉, 加藤裕教
  • 学会等名: 日本分子生物学会第5回春期シンポジウム
  • 発表場所: 朱鷺メッセ新 潟コンベンションセンター、新潟
• [学会発表] 「新しい研究視野の提示」神経軸索ガイダンス分子、セマフォリンの新しい情報伝達機構の発見 (2005)
  • 著者名/発表者名: 根岸学
  • 学会等名: 日本分子生物学会第5回春期シンポジウム
  • 発表場所: 朱鷺メッセ 新潟コンベンションセンター、新潟
• [備考]
  • URL: http://www.users.kudpc.kyoto-u.ac.jp/~p51907/negishi/index.html