メタボリックシグナリング:解糖系代謝中間体によるシグナル伝達の意義とメカニズム

• 研究課題/領域番号: 17380201
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用分子細胞生物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 井上 善晴 京都大学, 農学研究科, 准教授 (70203263)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 16,380千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 1,380千円); 2007年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2006年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円); 2005年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
• キーワード: 代謝ストレス / 酵母 / シグナル伝達 / メチルグリオキサール / MAPキナーゼ / チロシンホスファターゼ / PI3キナーゼ / メンブレントラフィック / メチルグリキオサール

研究概要

メチルグリオキサール(MG)は解糖系から派生する代謝物である。しかしながらMGは、その反応性の高さからDNA、RNA、タンパク質などとin vitroでadductを形成することが報告されており、結果的に細胞機能に異常を引き起こすと考えられている。また、細胞内MGレベルの上昇は糖尿病やある種のがん(肺がんや大腸がん)などの疾患との関連が指摘されているが、そのメカニズムの詳細についてはほとんど明らかになっていない。その最大の理由は、MGの作用点とその作用機序がほとんど明らかにされていないことにある。私は、MGは単なる代謝中間体ではなく、シグナルイニシエーターとして細胞生理に対して積極的な役割を持ち、MGの代謝異常によって不必要、あるいは必要以上のシグナルが流れることで細胞機能が破綻し、種々の疾患が引き起こされるのではないかという作業仮説をたてている。そこで本研究課題では、高等真核生物のモデル系として確立されている酵母を用い、(1)MGが作用する標的分子の同定と(2)MGが引き起こす細胞応答機能の解明、ならびに(3)MGによる細胞機能障害の分子機序の解明を試みた。
その結果、MGが酵母のp38MAPキナーゼホモログであるHog1やSpc1を活性化することを見いだした。さらに、MGの主要代謝酵素グリオキサラーゼIが欠損した分裂酵母変異株では、MGによるSpc1のリン酸化状態が長時間継続することを見いだし、その原因として、MGがSpc1を脱リン酸化するプロテインホスファターゼを阻害することで、Spc1のダウンレギュレーションを抑制していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Modulation of Spc1 stress-activated protein kinase activity by methylglyoxal through inhibition of protein phosphatase in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takatsume, Y., Izawa, S., and Inoue, Y.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Common. 363 ページ: 572-580
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of Spc1 stress-activated protein kinase activity by methylglyoxal through inhibition of protein phosphatase in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe (2007)
  • 著者名/発表者名: Takatsume, Y., Izawa, S., Inoue, Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 363 ページ: 572-580
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Modulation of Spc1 by methylglyoxal through inhibition of protein phosphatase in the fission yeast S. pombe. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takatsume, Y., Izawa, S., and Inoue, Y.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys, Res. Commun. 363 ページ: 942-947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Green tea polyphenols function as prooxidants to activate oxidative stress-responsive transcription factors in yeasts. (2007)
  • 著者名/発表者名: Maeta, K., Nomura, W., Takatsume, Y., Iawa, S., and Inoue, Y.
  • 雑誌名: Appl. Environ. Microbiol. 73 ページ: 572-580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Msn2p/Msn4p-activation is essential for the recovery from freezing stress in yeast. (2007)
  • 著者名/発表者名: Izawa, S., Ikeda, K., Ohdate, T., and Inoue, Y.
  • 雑誌名: Biochem. Biopys. Res. Commun. 352 ページ: 750-755
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylglyoxal as a signal initiator for activation of the stress-activated protein kinase cascade in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takatsume, Y., Izawa, S., and Inoue, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 9086-9092
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylglyoxal as a signal initiator for activation of the stress-activated protein kinase cascade in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe (2006)
  • 著者名/発表者名: Takatsume, Y., Izawa, S., Inoue, Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 281 ページ: 9086-9092
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Methylglyoxal as a signal initiator for activation of the stress-activated protein kinase cascade in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takatsume, Y., Izawa, S., Inoue, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281(14) ページ: 9082-9092
• [雑誌論文] Asrl, an alcohol-responsive factor of Saccharomyces cerevisiae, is dispensable for alcoholic fermentation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Izawa, S., Ikeda, K., Kita, T., Inoue, Y.
  • 雑誌名: Appl. Microbiol. Biotechnol. 72(3) ページ: 560-565
• [雑誌論文] Methylglyoxal, a metabolite derived from glycolysis, functions as a signal initiator of the high osmolarity glycerol-mitogen-activated protein kinase cascade and calcineurin/Crz1-mediated pathway in Saccharomyces cerevisiae. (2005)
  • 著者名/発表者名: Maeta, K., Izawa, S., and Inoue, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 253-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] a metabolite derived from glycolysis, functions as a signal initiator of the high osmolarity glycerol-mitogen-activated protein kinase cascade and calcineudn/Crz1-mediated pathway in Saccharomyces cerevisiae (2005)
  • 著者名/発表者名: Maeta, K., Izawa, S., Inoue, Y., Methylglyoxal
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 280 ページ: 253-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Unique regulation of glyoxalase I activity during osmotic stress response in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe (2005)
  • 著者名/発表者名: Takatsume, Y., Izawa, S., Inoue, Y.
  • 雑誌名: Arch.Microbiol. 183(3) ページ: 224-227
• [雑誌論文] The glycolytic metabolite methylglyoxal activates Pap1 and Sty1 stress responses in Schizosaccharomyces pombe. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zuin, A., Vivancos, A.P., Sanso, M., Takatsume, Y., Ayte, J., Inoue, Y., Hidalgo, E.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280(44) ページ: 36708-36713
• [雑誌論文] Gpx2, encoding a phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase homologue, codes for an atypical 2-Cys peroxiredoxin in Saccharomyces cerevisiae (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Izawa, S., Inoue Y.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280(51) ページ: 42078-42087
• [雑誌論文] Cytosolic proteins as principal copper buffer in an early response to copper by yeast cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bi, W., Inai, Y., Shiraishi, N., Maeta, K., Takatsume, Y., Inoue, Y., Nishikimi, M.
  • 雑誌名: J.Clin.Biochem.Nutr. 36(1) ページ: 19-27
  • NAID: 130004466422
• [雑誌論文] Methylglyoxal as a signal initiator for activation of the stress-activated protein kinase cascade in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe.
  • 著者名/発表者名: Takatsume, Y., Izawa, S., Inoue, Y.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (印刷中)
• [学会発表] ル代謝ならびに液胞形態の影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 野村 亘、前田和宏、喜多恵子、井沢真吾、井上善晴
  • 学会等名: 第40回日本発生生物学会/第59回日本細胞生物学会合同大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2007-05-30
• [学会発表] 出芽酵母におけるメチルグリオキサールのホスファチジルイノシトール代謝ならびに液胞形態の影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 野村亘、前田和宏、喜多恵子、井沢真吾、井上善晴
  • 学会等名: 第40回日本発生生物学会/第59回日本細胞生物学会合同大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2007-05-27
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Methylglyoxal affects the metabolism of phosphatidylinositol and the vacuolar morphology in Saccharomyces cerevisiae (2007)
  • 著者名/発表者名: Nomura, W., Maeta, K., Kita, K., Izawa, S., Inoue, Y
  • 学会等名: Joint Meeting of the Japanese Society of Developmental Biologist & the Japan Society for Cell Biology
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2007-05-27
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より