研究課題
基盤研究(B)
核内レセプターは、脂溶性低分子をリガンドとするリガンド誘導性転写因子である。ヒトでは48種類の受容体が存在し、代表的なものとしては、脂溶性ビタミンなどを受容するVDR, RARや性ステロイドホルモンをリガンドとするER、AR,コレステロール代謝物・脂質をによって活性化されるLXR, PPARなどがあげられる。われわれは、核内レセプターの一つであるエストロゲンレセプターの分解制御機構の解析を行ってきた。エストロゲンレセプター(ER)は主要女性ホルモンであるエストロゲンを受容し、標的遺伝子群の転写を制御する。ERはエストロゲンの結合によってユビキチン化され、分解が誘導されるが、その分子メカニズムについては不明であった。われわれは、CHIPと呼ばれるユビキチンリガーゼがERに結合し、ユビキチン化を促進することによってその分解を誘導していることを明らかにした。さらに、CHIPが分解を介してERの品質管理とエストロゲン濃度低下時の転写終結に関与することを示した。これらの実験を進めていく過程で、われわれは、ERがTGFβの細胞内メディエーターであるSmadをリガンド依存的に分解することを見出した。ERは自分自身だけでなく、他の特異的蛋白質と複合体を形成し、ユビキチンリガーゼを呼び込むことによって標的とする蛋白質の分解を促進するという新規機能を持つことを始めて明らかにした。本研究成果は、いままで転写因子として捉えられていた核内レセプターの分解促進因子という全く新しい機能側面を見出したという点で新規性があると考えている。
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