加齢に伴う翻訳後異常修飾蛋白蓄積の相互作用に関する臨床・実験神経病理学的研究

• 研究課題/領域番号: 17390257
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: (財)東京都老人総合研究所
• 研究代表者: 村山 繁雄 財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 研究部長 (50183653)
• 研究分担者: 齊藤 祐子 (斉藤 祐子) 財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 研究員 (60344066)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 16,080千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 1,080千円); 2007年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2006年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 7,800千円 (直接経費: 7,800千円)
• キーワード: 老人班 / 神経原線維変化 / 嗜銀顆粒 / レビー小体 / タウ / アルファシヌクレイン / アミロイドベータ蛋白 / ユビキチン / 老人斑 / アミロイドアンギオパチー / αシヌクレイン / アミロイドβ蛋白 / パーキンソン病 / アルツハイマー病 / レヴィー小体 / 老化 / 認知症 / スプライシング

研究概要

高齢者の変性型老化性変化の重複沈着の機構を明らかにする目的で、東京都老人医療センター連続開頭剖検例から文書同意を得た、高齢者ブレインバンク(BBAR)登録例に網羅的に、H.E.、KB.染色を通常とし、Gallyas-Braak・Methenamine鍍銀染色に、抗アミロイドβ蛋白(Aβ)(11-24)、リン酸化タウ(AT8)、リン酸化αシヌクレイン(psyn#64)、ユビキチン抗体で免疫染色を行う、BBARプロトコール(www.mci.gr.jp/BrainBank/)に基づき検討した。DNAが保存された1,628例中、老人班(SP)ステージ0-C、神経原線維変化(NFT)ステージI-VIに分類したところ、分散傾向が見られたが、NFT新皮質ステージには、Braak Stage Cが6例の例外を除き要求されることで、アミロイド仮説は新皮質では成立することが明らかとなった。一方、レビー小体型認知症(DLB)コンセンサスガイドライン(1996)に従ったレビースコアと、認知症・パーキンソン症状の有無で分類した、BBARステージ分類I-Vで同一集団を解析したところ、レビースコア新皮質ステージとSPステージCが相関することが明らかとなった。我々が提唱している嗜銀顆粒ステージ分類では、SP、NFTとも相関はみられなかった。一方、末梢自律神経系へのレビー小体病理の進展には、SP Stage C、NFT Stage IV以上が有意の負の相関をとることが明らかとなった。さらに、嗅球のレビー小体病理には、NFT Stageが有意ではないが正の影響を当てることが明らかとなった。以上の点より、新皮質では、タウ、シヌクレインの沈着はAβに影響を受け、辺縁系ではタウとシヌクレインが相互に影響し合い、シヌクレインの末梢への沈着は、アルツハイマー変化が抑制することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of the adrenal gland is useful for evaluating pathology of the peripheral autonomic nervous system in Lesy body disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fumimura Y, Ikemura M, Saito Y, Sengoku R, Kanemaru K, Sawabe M, Arai T, Ito G, Iwatsubo T, Fukayama M, Mizusawa H, Muravama S
  • 雑誌名: J Neuropath Exp Neurol 66 ページ: 469-480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropathology of mild cognitive impairment. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Murayama S
  • 雑誌名: Neuropathology 104 ページ: 1387-1393
  • NAID: 10021237082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the adrenal gland is useful for evaluating pathology of the peripheral autonomic nervous system in Lesy body disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fumimura, Y., Ikemura, M., ^*Saitom, Y., Sengoku, R., Kanemaru, K., Sawabe, M., Arai, T., Ito, G., Iwatsubo, T., Fukayama, M., Mizusawa, H., ^*Muravama, S
  • 雑誌名: J Neuropath Exp Neurol 104・5 ページ: 469-480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D synthase/β-trace is a major amyloid β-chaperone in human cerebrospinal fluid. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanekiyo, T., Ban, T., Aritake, K., Huang, Z-L., Qu, W-M., Okazaki, I., Mohri, I., Murayama, S., Ozono, K., Taniike, M., Goto, Y., &^*Urade, Y.
  • 雑誌名: PNAS 27・ ページ: 6412-6417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropathology of mild cognitive impairment. (2007)
  • 著者名/発表者名: ^*Saito, Y.,& Murayama, S
  • 雑誌名: Neuropathology 27 ページ: 578-584
  • NAID: 10021237082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective loss of Purkinje cells in a patient with anti-glutamic acid decarboxylase antibody-associated cerebellar ataxia. (2007)
  • 著者名/発表者名: ^*Ishida K., Mitoma H., Wada Y., Oka T., Shibahara J. Saito Y., Muravama S., Mizusawa H.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 ページ: 190-192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration:consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. (2007)
  • 著者名/発表者名: ^*Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IR, Neumann M, Lee VM, Hatanpaa KJ, White CL 3rd, Schneider JA, Grinberg LT, Halliday G, Duyckaerts C, Lowe JS, Holm IE, Tolnay M, Okamoto K, Yokoo H, Muravama S, Woulfe J, Munoz DG, Dickson DW, Ince PG, Trojanowski JQ, Mann DM
  • 雑誌名: Acta Neuropathol(Berl) 114 ページ: 5-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin D_2 receptor, DP_1 is selectively up-regulated in microglia and astrocytes within senile plaques from human patients and a mouse model of Alzheimer's disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mohri I, Kadoyama K, Kanekiyo T, Sato Y, Kagitani-Shimono K, Saito Y, Suzuki K, Kudo T, Takeda M, Urade Y, Murayama S, *Taniike M
  • 雑誌名: J Neuropath Exp Neurol 66 ページ: 469-480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathology of the sympathetic nervous system corresponding to the decreased cardiac uptake in 123I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphy in a patient with Parkinson disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mitsui J, Saito Y, Momose T, Shimizu J, Arai N, Shibahara J, Ugawa Y, Kanazawa I, Tsuji S, Murayama S
  • 雑誌名: J Neurol Sci 243 ページ: 101-104
• [雑誌論文] Multiple candidate gene analysis identifies a-synuclein as a susceptibility gene for sporadic Parkinson's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mizuta I, Satake W, Nakabayashi Y, Ito C, Suzuki S, Momose Y, Nagai Y, Oka A, Inoko H, Fukae J, Saito Y, Sawabe M, Murayama S, Yamamoto M, Hattori N, Murata M, Toda T
  • 雑誌名: Hum Mol Gen 15 ページ: 1151-8
• [雑誌論文] Beta-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) is increased in remaining neurons in Alzheimer's disease brains. (2006)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Tamaoka A, Ishii K, Shoji S, Kametaka S, Kametani F, Saito Y, Murayama S:
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 24-29
  • NAID: 10020614044
• [雑誌論文] Increased levels of granular tau oligomers : an early sign of brain aging and Alzheimer's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Sahara N, Saito Y, Murayama S, Ikai A, Takashima A
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 179-201
  • NAID: 10017323753
• [雑誌論文] Autotaxin expression is enhanced in frontal cortex of Alzheimer-type dementia patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Umemura K, Yamashita N, Yu X, Arima K, Asada T, Makifuchi T, Murayama S, Saito Y, Kanamaru K, Goto Y, Kohsaka S, Kanazawa I, Kimura H
  • 雑誌名: Neurosci Lett 400 ページ: 97-100
• [雑誌論文] Sustained progression and loss of the gender-related difference in atherosclerosis in the very old : A pathological study of 1074 consecutive autopsy cases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sawabe M, Arai T, Kasahara I, Hamamatsu A, Esaki Y, Nakahara K, Harada K, Chiba K, Yamanouchi H, Ozawa T, Takubo K, Murayama S, Tanaka N
  • 雑誌名: Atherosclerosis 186 ページ: 374-379
• [雑誌論文] An immunohistochemical study of cases of sporadic and inherited forntotemproal lobar degeneration using 3R-and 4R-spefici tau monoclonal antibodies. (2006)
  • 著者名/発表者名: Silva R, Lashely T, Strand C, Shiarli AM, Shi J, Tian J, Bailery, KL, Davies P, Higo EH, Arima K, Iseki E, Murayama S, Kretzschmar H, Neumann M, Lippa C, Halliday G, Mackenzie J, Ravid R, Dicskon D, Wszolek Z, Iwatsubo T, Pickering-Brosn SM, Hoton J, Lees A, Tavesz T, Mann DMA
  • 雑誌名: Acat Neuropathologica 111 ページ: 329-340
• [雑誌論文] Comparison of extent of tau pathology in patients with frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17), frontotemporal lobar degeneration with Pick bodies and early onset Alzheimer's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shiarli AM, Jennings R, Shi J, Bailey K, Davidson Y, Tian J, Bigio EH, Ghetti B, Murrell JR, Delisle MB, Mirra S, Crain B, Zolo P, Arima K, Iseki E, Murayama S, Kretzschmar H, Neumann M, Lippa C, Haliday G, Mackenzie J, Khan N, Ravid R, Dickson D, Wazolek Z, Iwatsubo T, Pickering-Brown SM, Mann DM
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 32 ページ: 374-387
• [雑誌論文] Unique tauopathy in Fukuyama-type congenital muscular dystrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Motoyoshi Y, Kashima T, Izumiyama-Shimomura N, Toda T, Nakano I, Hasegawa M, Murayama S
  • 雑誌名: J Neuropath Exp Neurol 64 ページ: 1118-1126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Idependent accumulations of tau and amyloid β-protein in the human entorhinal cortex. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuno T, Morishima-Kawashima M, Saito Y, Yamanouchi H, Ishiura S, Murayama S, Ihara Y
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 687-692
• [雑誌論文] Abnormal accumulation of citrullinated proteins catalyzed by peptidylarginine deiminase in hippocampal extracts from patients with Alzheimer's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishigami A, Ohsawa T, Hiratsuka M, Taguchi H, Kobayashi S, Saito Y, Murayama S, Asaga H, Toda T, Kimura N, Maruyama N
  • 雑誌名: Neurosci Res 80 ページ: 120-128
• [雑誌論文] Possibility for neurogenesis in the substantia nigra of Parkinsonian brain. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi K, Ren Yong-Ri, Seki T, Yamada M, Ooizumi H, Onodera M, Saito Y, Murayama S, Okano H, Mizuno Y, Mochizuki H
  • 雑誌名: Ann Neurol 58 ページ: 31-40
• [雑誌論文] Possibility for neurogenesis in the substantia nigra of Parkinsonian brain. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Motoyoshi Y, Kashima T, Izumiyama-Shimomura N, Toda T, Nakano I, Hasegawa M, Murayama S
  • 雑誌名: Ann Neurol 58 ページ: 31-40
• [学会発表] Characterization of therapeutic antibody against Aβ oligomcrs for Alzheimer's disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sun, H., Okamoto Y., Kawarabayashi, Kawarabayashi, T., Yokoseki, T., M. Shibata, M., Morishima,, Saito, Y., Murayama, S., Ihara, Y., Shoji, M., Hoji, M., Michikawa, M., *Matsubara, E
  • 学会等名: 2007Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2007-11-05
• [学会発表] TDP 43 immunocytochemistry is sentisitve but not specific method to detect motor neuron-disease type neuronal inclusions. (2007)
  • 著者名/発表者名: *Murayama S, Saito Y, Hatsuta H:
  • 学会等名: 83rd Annual Meeting of the Amerian Association for Neuropathologists
  • 発表場所: Wahington D.C.
• [学会発表] The Brain Bank for Aging Research,Japan. (2007)
  • 著者名/発表者名: *Murayama S, Saito Y, Kanamaru K, Ishii K, Tokumaru A
  • 学会等名: 2007World Congress of International Brain Research Organization
  • 発表場所: Melbourne
• [学会発表] The Brain Bank for Aging Research Project, Japan. (2007)
  • 著者名/発表者名: *Murayama S, Saito Y, Kanamaru K, Ishii K, Tokumaru A
  • 学会等名: Intenational Geriatric Psychiatry
  • 発表場所: Osaka
• [学会発表] Adrenal gland is useful to evaluate peripheral autonomic nervous system in Lewy body disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: *Murayama S, Saito Y, Ikemura M
  • 学会等名: 5th Congress of the International Society for Autonomic Neuroscience
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Synergetic effect of Alzheimer and Parkinson changes on dementia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Kanemaru K, Arai T, Sawabe M, Murayama S
  • 学会等名: World Congress of Neurology
  • 発表場所: Sydney
• [図書] Annual Review神経病理2007、中外医学社、東京 (2007)
  • 著者名/発表者名: 村山 繁雄, 齊藤 祐子
  • 出版者: PDD(認知症を伴うパーキンソン病)とDLB(レヴィー小体型認知症)の臨床と病理。
• [図書] アルツハイマー病診断 (2006)
  • 著者名/発表者名: 村山繁雄 編著
  • 総ページ数: 234
  • 出版者: 真興交易 (株)医書出版部