自然免疫系によるウイルス特異的分子パターン認識機構の解析

• 研究課題/領域番号: 17790320
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 竹内 理 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (10379092)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2005年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: インターフェロン / ヘリカーゼ / シグナル伝達 / ウイルス / 樹状細胞

研究概要

自然免疫系はToll-like receptor(TLR)や細胞質内病原体認識分子を用いてウイルス感染認識を行っている。細胞質内ウイルス二本鎖RNA受容体としてRIG-Iを始めとしたヘリカーゼ分子群の存在が明らかとなってきた。昨年我々はRIG-Iを欠損するマウスを作製、解析することにより、RIG-Iが様々なウイルス感染に対するI型インターフェロン産生に必須であることを明らかにした。本年、RIG-Iと相同性を持つmelanoma differentiation associated gene 5 (MDA5)を欠損するマウスを作製しその機能を解析した。
MDA5欠損マウスは、メンデルの法則に従い生まれ、発生異常は示さなかった。MDA5欠損マウス由来の線維芽細胞やミエロイド樹状細胞は、RIG-Iにより認識されるRNAウイルスに対する反応は正常であったが、中でもピコルナウイルス科に属するウイルス(Encephalomyocarditis virus(EMCV), Theiler's virus, Mengo virus)を感染させた場合のインターフェロン産生が欠如していた。また、合成二本鎖RNAとしてpoly ICにより刺激した際のインターフェロン産生も同様に著明に障害されていた。これに対しT7ポリメラーゼにより合成した二本鎖RNAに対するインターフェロン産生は正常であり、これはRIG-Iにより認識されていることが明らかとなった。また、MDA5はEMCV感染に対し易感染性であり、心筋障害により死亡することが明らかとなった。また、RIG-IはVesicular Stomatitis Virus感染に対し易感染性であった。このように、RIG-I、MDA5を介したウイルス認識はウイルス感染制御に対し重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato H, et al.
  • 雑誌名: Nature 441 ページ: 101-105
• [雑誌論文] Role of TANK-binding kinase 1 and inducible IkappaB kinase in IFN responses against viruses in innate immune cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsui K, et al.
  • 雑誌名: J Immunol. 177 ページ: 5785-5789
• [雑誌論文] Key function for the Ubc13 E2 ubiquitin-conjugating enzyme in immune receptor signaling (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, et al.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 7 ページ: 962-970
• [雑誌論文] Essential role of IPS-1 in innate immune responses against RNA viruses. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumar H, et al.
  • 雑誌名: J Exp Med 203 ページ: 1795-1803
• [雑誌論文] Detection of pathogenic intestinal bacteria by Toll-like receptor 5 on intestinal CD11c+ lamina propria cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uematsu S, et al.
  • 雑誌名: Nat Immunol 7 ページ: 868-874
• [雑誌論文] Pathogen recognition and innate immunity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akira S, et al.
  • 雑誌名: Cell 124 ページ: 783-801
• [雑誌論文] Cell type specific involvement of RIG-I in antiviral response (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Sato S, Yoneyama M, Yamamoto M, Uematsu S, Matsui K, Tsujimura T, Takeda, K, Fujita, T, Takeuchi O, Akira S.
  • 雑誌名: Immunity 23 ページ: 19-28
• [雑誌論文] IPS-1, an adaptor triggering RIG-I and Mda5-mediated type I interferon induction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Takahashi K, Sato S, Coban C, Kumar H, Kato H, Ishii KJ, Takeuchi O, Akira S.
  • 雑誌名: Nat.Immunol. 6 ページ: 981-988
• [雑誌論文] Essential function for the kinase TAK1 in innate and adaptive immune responses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Sanjo H, Takeda K, Ninomiya-Tsuji J, Yamamoto M, Kawai T, Matsumoto K, Takeuchi O, Akira S.
  • 雑誌名: Nat.Immunol. 6 ページ: 1087-1095
• [雑誌論文] A-Toll-like receptor-independent antiviral response induced by double-stranded B-form DNA. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishii KJ, Coban C, Kato H, Takahashi K, Torii.Y, Takeshita F, Ludwig H, Sutter G, Suzuki K, Hemmi H, Sato S, Yamamoto M, Uematsu S, Kawai T, Takeuchi O, Akira S.
  • 雑誌名: Nat.Immunol. 7 ページ: 40-48
• [雑誌論文] Interleukin-1 receptor-associated kinase-1 plays an essential role for Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9-mediated interferon-alpha induction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uematsu S, Sato S, Yamamoto M, Hirotani T, Kato H, Takeshita F, Matsuda M, Coban C, Ishii KJ, Kawai T, Takeuchi O, Akira S.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 201 ページ: 915-923
• [雑誌論文] Essential role of BAX, BAK in B cell homeostasis and prevention of autoimmune disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi O, Fisher J, Suh H, Harada H, Malynn BA, Korsmeyer SJ.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 102 ページ: 11272-11277
• [図書] Innate immunity.Encyclop.Mol.Cell Biol.Mol.Med.2nd Ed.Vol.7 (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi O, Akira S.
  • 総ページ数: 22
  • 出版者: Wiley, VCH, Weinheim