新規蛋白質分解機構GOMEDの生物学的役割と新たなゴルジ像の提唱

• 研究課題/領域番号: 17H01533
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 清水 重臣 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70271020)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 41,470千円 (直接経費: 31,900千円、間接経費: 9,570千円); 2019年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円); 2018年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円); 2017年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円)
• キーワード: GOMED / 新規オートファジー / ゴルジ体 / Atg5 / Ulk1 / オートファジー / RIPK3 / 生体分子 / シグナル伝達 / 細胞・組織

研究成果の概要

細胞膜タンパク質や分泌タンパク質の多くは、ゴルジ体を経由して運搬される。この運搬に負荷がかかると、GOMEDが働く。GOMEDは、トランスゴルジ膜を用いて実行される第２のオートファジーである。本研究では、(1)GOMED関連分子を５分子発見し、うち２分子に関して、詳細なメカニズムを明らかにした。(2)また、GOMEDは、神経細胞、膵ベータ細胞などで重要機能を果たしていることを見出した。(3)GOMEDの可視化法として、Ulk1リン酸化の免疫染色と蛍光プローブを用いた方法を開発した。(4)GOMEDの変調は、ゴルジ体輸送タンパク質の細胞質蓄積を招き、これにより細胞障害が発生することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

GOMED機能は、ホルモンやサイトカインなどの細胞外分泌や細胞膜レセプターの発現量を調節する機能として、我々が発見した新たな細胞機能です。本研究では、GOMED機構がどのようにして実行されるか、どの細胞で実行されるか、この機構が働かないと如何なる障害が起こるかを研究しました。その結果、神経細胞の維持やホルモン分泌制御に決定的な役割を果たしてることを発見しました。また、この機構の検出方法も明らかにし、今後病気への応用が期待されます。

研究成果

• [国際共同研究] Penn state University(米国)
• [国際共同研究] Yonsei University(韓国)
• [雑誌論文] ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Okabe K, Miyake M, Hattori K, Fukaya T, Tanimoto K, Beini S, Mizuguchi M, Torii S, Arakawa S, Ono M, Saito Y, Sugiyama T, Funatsu T, Sato K, Shimizu S, Oyadomari S, Ichijo H, Kadowaki H, Nishitoh H.
  • 雑誌名: Life science alliance 巻: 3 号: 3 ページ: 201900576-201900576
  • DOI: 10.26508/lsa.201900576
  • NAID: 120006980545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a phosphorylation site on Ulk1 required for genotoxic stress-induced alternative autophagy (2020)
  • 著者名/発表者名: Torii Satoru、Yamaguchi Hirofumi、Nakanishi Akira、Arakawa Satoko、Honda Shinya、Moriwaki Kenta、Nakano Hiroyasu、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1754-1754
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15577-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Ceramide Analogue N-(1-hydroxy-3-morpholino-1-phenylpropan-2-yl)decanamide Induces Large Lipid Droplet Accumulation and Highlights the Effect of LAMP-2 Deficiency on Lipid Droplet Degradation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Kato, Satoko Arakawa, Kazue Terasawa, Jin-Ichi Inokuchi, Takanori Iwata, Shigeomi Shimizu, Tetsuro Watabe, Miki Hara-Yokoyama
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 30 号: 3 ページ: 126891-126891
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.126891
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sanguisorba officinalis L. derived from herbal medicine prevents intestinal inflammation by inducing autophagy in macrophages. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasueda A, Kayama H, Murohashi M, Nishimura J, Wakame K, Komatsu K, Ogino T, Miyoshi N, Takahashi H, Uemura M, Matsuda C, Kitagawa T, Takeda K, Ito T, Doki Y, Eguchi H, Shimizu S, Mizushima T
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of intracellular targets of a small compound by analyzing peptides presented on MHC class I (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Yuna、Murohashi Michiko、Arakawa Satoko、Honda Shinya、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 508 号: 2 ページ: 480-486
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of cyclooxygenase-2-mediated prostaglandin E2-prostaglandin E receptor 4 signaling in cardiac reprogramming (2019)
  • 著者名/発表者名: Muraoka Naoto、Nara Kaori、Tamura Fumiya、Kojima Hidenori、Yamakawa Hiroyuki、Sadahiro Taketaro、Miyamoto Kazutaka、Isomi Mari、Haginiwa Sho、Tani Hidenori、Kurotsu Shota、Osakabe Rina、Torii Satoru、Shimizu Shigeomi、Okano Hideyuki、Sugimoto Yukihiko、Fukuda Keiichi、Ieda Masaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 674-674
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08626-y
  • NAID: 120007128245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beclin 1 regulates recycling endosome and is required for skin development in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Saori、Honda Shinya、Saitoh Tatsuya、Matsumura Hiroyuki、Nishimura Emi、Akira Shizuo、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 2 号: 1 ページ: 37-37
  • DOI: 10.1038/s42003-018-0279-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Organelle zones in mitochondria (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 165 号: 2 ページ: 101-107
  • DOI: 10.1093/jb/mvy068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Between Autophagy and Neurodegenerative Diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Fujikake, Minkyoung Shin, Shigeomi Shimizu*
  • 雑誌名: Front. Neurosci. 巻: 12 ページ: 255-255
  • DOI: 10.3389/fnins.2018.00255
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Tomokazu et al
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 号: 516 ページ: 3638-3638
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan3638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small fluorescent molecules for monitoring autophagic flux (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwashita Hidefumi、Sakurai Hajime Tajima、Nagahora Noriyoshi、Ishiyama Munetaka、Shioji Kosei、Sasamoto Kazumi、Okuma Kentaro、Shimizu Shigeomi、Ueno Yuichiro
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 592 号: 4 ページ: 559-567
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dram1 regulates DNA damage-induced alternative autophagy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagata M, Arakawa S, Yamaguchi H, Torii S, Endo H, Tsujioka M, Honda S, Nishida Y, Konishi A, Shimizu S
  • 雑誌名: Cell Stress 巻: 2 号: 3 ページ: 55-65
  • DOI: 10.15698/cst2018.03.127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Atg5-dependent cell death in the embryonic development of Bax/Bak double-knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Arakawa S, Tsujioka M, Yoshida T, Tajima-Sakurai H, Nishida Y, Matsuoka Y, Yoshino I, Tsujimoto Y, Shimizu S.
  • 雑誌名: Cell death and differ 巻: 9 号: 9 ページ: 1598-1608
  • DOI: 10.1038/cdd.2017.84
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intrinsic autophagy is required for the maintenance of intestinal stem cells and for irradiation-induced intestinal regeneration. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano J, Sato T, Ichinose S, Kajita M, Onai N, Shimizu S, Ohteki T.
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 20 号: 5 ページ: 1050-1060
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Live Cell Imaging of Mitochondrial Autophagy with a Novel Fluorescent Small Molecule (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwashita Hidefumi、Torii Satoru、Nagahora Noriyoshi、Ishiyama Munetaka、Shioji Kosei、Sasamoto Kazumi、Shimizu Shigeomi、Okuma Kentaro
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 12 号: 10 ページ: 2546-2551
  • DOI: 10.1021/acschembio.7b00647
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhodium-catalyzed odorless synthesis of diaryl sulfides from borylarenes and S-aryl thiosulfonates (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto Kazuya、Sugimura Yasuyuki、Shimizu Shigeomi、Yoshida Suguru、Hosoya Takamitsu
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 53 号: 77 ページ: 10640-10643
  • DOI: 10.1039/c7cc05868c
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperoxidation of ether-linked phospholipids accelerates neutrophil extracellular trap formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto Satoshi、Muroi Yuito、Chiba Tatsuya、Ohmura Rio、Yoneyama Maki、Magarisawa Megumi、Dodo Kosuke、Terayama Naoki、Sodeoka Mikiko、Aoyagi Ryohei、Arita Makoto、Arakawa Satoko、Shimizu Shigeomi、Tanaka Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 16026-16026
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15668-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規オートファジーによる インスリン分解機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 7th Diabetes Research Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] ２種類のオートファジーによる ミトコンドリアqualityの調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: AMED村山班 TR会議
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞死、ミトコンドリアと臓器不全 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第47回 日本集中治療医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞死とオートファジーのクロストーク (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 日本Cell Death学会
• [学会発表] Molecular mechanisms and physiological roles of Atg5-independent mitophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: ASMRM & J-mit
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] New insights into the mechanism of Golgi-mediated alternative autophagy using chemical biology approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: International Symposium of Autophagy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Atg5非依存的オートファジーの 分子機構と生理機 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第12回オートファジー研究会
• [学会発表] Molecular mechanisms and physiological roles of alternative autophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: The 92nd Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
• [備考] 病態細胞生物ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html