新規・独自開発麻疹ウイルスベクターを用いた革新的遺伝子改変T細胞輸血療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17H01547
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 谷 憲三朗 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (00183864)
• 研究分担者: 竹田 誠 国立感染症研究所, ウイルス第三部, 部長 (40311401)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 41,990千円 (直接経費: 32,300千円、間接経費: 9,690千円); 2019年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円); 2018年度: 12,740千円 (直接経費: 9,800千円、間接経費: 2,940千円); 2017年度: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
• キーワード: 麻疹ウイルスベクター / 遺伝子挿入 / キメラ抗原T細胞療法 / ナイーブT細胞 / 抗腫瘍効果 / Magnetタンパク / メチオニン分解酵素 / T細胞 / プラスミド / ウイルス / 遺伝子 / 応用微生物 / 免疫学 / がん / ウイルスベクター / 遺伝子治療 / T細胞療法

研究成果の概要

麻疹ウイルスベクター（MVV）は我々の研究チームが世界に先駆けて開発を継続し、標的細胞ゲノムへの遺伝子挿入がなされず細胞質内で増殖するため宿主細胞へのゲノム毒性がなく高安全で、一定期間内の導入遺伝子細胞質内高発現が可能な新規ウイルスベクターである。我々はMVVを用いてより効果的なキメラ抗原T（CAR―T）細胞療法開発を目的に低抗原性MVVの構築に成功した。さらに光制御性Magnetタンパクを用いた抗腫瘍活性の制御法ならびにメチオニン分解酵素遺伝子搭載CAR-T細胞療法の開発を行った。本研究成果に基づき、固形腫瘍に対する高効率で高安全性の第二世代CAR-T療法の開発が可能と考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

麻疹ウイルスベクター（MVV）は我々が独自開発し、世界で初めて高安全性のヒト人工多能性幹（hiPS）細胞樹立に成功すると共に、生体内での抗腫瘍免疫誘導に極めて重要であると考えられるナイーブT細胞に高効率で遺伝子導入できることを初めて発見した。本研究では臨床応用を前提にMVVの抗原性の減弱、光によるベクター増幅制御の可能化、メチオニン分解酵素遺伝子搭載の可能化、に関する技術開発を行った。本研究の学術的意義および新規性は高く、本方法の確立により、より効果的な難治性固形腫瘍に対する治療法の開発が可能になることが期待できることから、社会的貢献度も極めて高いものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Safe Use of Nivolumab in a Patient with Epipharyngeal Carcinoma and Preexisting Ulcerative Colitis: A Histologically Proven Case Report (2020)
  • 著者名/発表者名: Hijikata Yasuki、Matsubara Yasuo、Ota Yasunori、Lim Lay Ahyoung、Tani Kenzaburo、Hirata Yoshihiro、Yotsuyanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 8 ページ: 1105-1109
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3901-19
  • NAID: 130007831684
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-04-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful clinical sequencing by molecular tumor board in an elderly patient with refractory Sezary syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Hijikata K, Yokoyama K (co-1st and co-corresponding author), Yokoyama N, Matsubara Y, Shimizu E, Nakashima M, Yamagishi M, Ota Y, Lim L, Yamaguchi R, Ito M, Tanaka Y, Denda T, Tani K, Yotsuyanagi H, Imoto S, Miyano S, Uchimaru K, Tojo A.
  • 雑誌名: JCO Precis Oncol 巻: 4 号: 4 ページ: 534-560
  • DOI: 10.1200/po.19.00254
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A pilot study to establish human T‐cell leukemia virus type 1 (HTLV‐1) carrier model using common marmoset ( Callithrix jacchus ) (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirose Lisa、Hiramoto Takafumi、Tian Yamin、Kohara Hiroshi、Kobayashi Seiichiro、Nagai Etsuko、Denda Tamami、Tanaka Yukihisa、Ota Yasunori、Jiyuan Liao、Miyamoto Shohei、Miura Yoshie、Hijikata Yasuki、Soda Yasushi、Inoue Takashi、Okahara Norio、Itoh Toshio、Sasaki Erika、Tojo Arinobu、Uchimaru Kaoru、Tani Kenzaburo
  • 雑誌名: Journal of Medical Primatology 巻: 49 号: 2 ページ: 86-94
  • DOI: 10.1111/jmp.12454
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-transmissible MV Vector with Segmented RNA Genome Establishes Different Types of iPSCs from Hematopoietic Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto T、Tahara M、Liao J、Soda Y、Miura Y、Kurita R、Hamana H、Inoue K、Kohara H、Miyamoto S、Hijikata Y、Okano S、Yamaguchi Y、Oda Y、Ichiyanagi K、Toh H、Sasaki H、Kishi H、Ryo A、Muraguchi A、Takeda M、Tani K
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 28 号: 1 ページ: 129-141
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Photocontrollable mononegaviruses (2019)
  • 著者名/発表者名: Tahara M, Takishima Y, Miyamoto S, Nakatsu Y, Someya K, Sato M, Tani K, Takeda M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 116 号: 24 ページ: 11587-11589
  • DOI: 10.1073/pnas.1906531116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KLF1 Mutation E325K Induces Cell-cycle Arrest in Erythroid Cells Differentiated from Congenital Dyserythropoietic Anemia (CDA) Patient-specific Induced Pluripotent Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohara H, Utsugisawa T, Sakamoto C, Hirose L, Ogawa Y, Ogura H, Sugawara A, Aoki T, Iwasaki T, Asai T, Doisaki S, Okuno Y, Muramatsu H, Abe T, Kurita R, Miyamoto S, Sakuma T, Shiba M, Yamamoto T, Ohga S, Yoshida K, Ogawa S, Ito E, Kojima S, Kanno H, Tani K.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 73 ページ: 25-37
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2019.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Granulocyte colony-stimulating factor-associated aortitis in the Japanese adverse drug event report database. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima Y., Takahashi S., Tani K., Tojo A.
  • 雑誌名: Cytokine. 巻: 119 ページ: 47-51
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.02.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extremely low organ toxicity and strong antitumor activity of miR-34-regulated oncolytic coxsackievirus B3. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jia, Y., Miyamoto, S., Soda, Y., Takishima, Y., Sagara, M., Liao, J., Hirose-Yotsuya, L., Hijikata, Y., Miura, Y., Hara, K., Iwanaga, A., Ota, Y., Tani, K.
  • 雑誌名: Mol Ther Oncolytics. 巻: 12 ページ: 246-258
  • DOI: 10.1016/j.omto.2019.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cloning of carrier cells infected with oncolytic adenovirus driven by midkine promoter and biosafety studies (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamada Katsuyuki、Takagi Soichi、Kuboshima Hajime、Shimada Hideaki、Takagi Kazuko、Yasuoka Toshiaki、Matsubara Keiichi、Sassa Yukiko、Furuya Tetsuya、Suzuki Kazuhiko、Uchide Tsuyoshi、Mizutani Tetsuya、Tani Kenzaburo、Itoh Hiroshi、Sugiyama Takashi
  • 雑誌名: The Journal of Gene Medicine 巻: 21 号: 2-3
  • DOI: 10.1002/jgm.3064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FEAT enhances INSL3 expression in testicular Leydig cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Kobayashi K, Murayama K, Kawahara K, Shima Y, Suzuki A, Tani K, *Takahashi A.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 23 号: 11 ページ: 952-962
  • DOI: 10.1111/gtc.12644
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel combination therapy for human oxaliplatin-resistant colorectal cancer using oxaliplatin and coxsackievirus A11. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang, B., Ogata, H., Takishima, Y., Miyamoto, S., Inoue, H., Kuroda, M., Yamada, K., Hijikata, Y., Murahashi, M., Shimizu, H., Okazaki, T., Nakanishi, Y., Tani, K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 38 号: 11 ページ: 6121-6126
  • DOI: 10.21873/anticanres.12963
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A phase I clinical trial of RNF43 peptide-related immune cell therapy combined with low-dose cyclophosphamide in patients with advanced solid tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hijikata Y, Okazaki T, Tanaka Y, Murahashi M, Yamada Y, Yamada K, Takahashi A, Inoue H, Kishimoto J, Nakanishi Y, Oda Y, Nakamura Y, Tani K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 1 ページ: e0187878-e0187878
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0187878
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathway-Based Drug Repositioning for Cancers: Computational Prediction and Experimental Validation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwata, M., Hirose, L., Kohara, H., Liao, J., Sawada, R., Akiyoshi, S., Tani, K., Yamanishi, Y.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 61 号: 21 ページ: 9583-9595
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current state of therapeutic development for rare cancers in Japan, and proposals for improvement. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawai A, Goto T, Shibata T, Tani K, Mizutani S, Nishikawa A, Shibata T, Matsumoto S, Nagata K, Narukawa M, Matsui S, Ando M, Toguchida J, Monden M, Heike T, Kimura S, Ueda R.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 5 ページ: 1731-1737
  • DOI: 10.1111/cas.13568
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Tumoricidal TCRs from Tumor-Infiltrating Lymphocytes by Single-Cell Analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shitaoka Kiyomi、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Hayakawa Yoshihiro、Kobayashi Eiji、Sukegawa Kenta、Piao Xiuhong、Lyu Fulian、Nagata Takuya、Sugiyama Daisuke、Nishikawa Hiroyoshi、Tanemura Atsushi、Katayama Ichiro、Murahashi Mutsunori、Takamatsu Yasushi、Tani Kenzaburo、Ozawa Tatsuhiko、Muraguchi Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 6 号: 4 ページ: 378-388
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-17-0489
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Novel Viral Oncolytic Therapies for Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Tani K
  • 学会等名: The 4th TRANSMED-VN Conference
• [学会発表] Clinical translation of novel oncolytic Coxsickievirus B3 targeting solid tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Tani K
  • 学会等名: International Gene and Cell Therapy Symposium IGCT
• [学会発表] 5-ALAを用いた末梢血循環がん細胞の検出法確立にむけたパイロット研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬理沙、小原洋志、相良京、三浦由恵、土方康基、曽田泰、宮本将平、廖紀元、高橋聡、篠崎大、大田泰徳、渡辺恵理、田中徹、中島元夫、木庭幸子、奥山隆平、福原秀雄、井上啓史、並川努、花﨑和弘、谷憲三朗
  • 学会等名: 第９回ポルフィリン-ALA学会
• [学会発表] Development of microRNA-regulated oncolytic Coxsackievirus for clinical trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Sagara M, Jia Y, Soda Y, Miura Y, Shimizu H, Tani K
  • 学会等名: 第25回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Direct induction of naive-like human induced pluripotent stem cells (iPSCs) by a non-integrating measles virus vector (2019)
  • 著者名/発表者名: Liao J, Soda Y, Sugawara A, Miura Y, Hiramoto T, Tahara M, Takishima Y, Hijikata Y, Miyamoto S, Takeda M, Tani K
  • 学会等名: 第25回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Measles virus vector is a promising tool for T-cell engineering and establishing naive-like iPSCs (2019)
  • 著者名/発表者名: Liao J, Soda Y, Sugawara A, Miura Y, Hiramoto T, Tahara M, Takishima Y, Miyamoto S, Hijikata Y, Takeda M, Tani K
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 5-ALAを用いた末梢血循環がん細胞の検出法確立にむけたパイロット研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬理沙、小原洋志、相良京、三浦由恵、石井有美子、土方康基、曽田泰、宮本将平、廖紀元、高橋聡、篠崎大、大田泰徳、渡辺恵理、田中徹、中島元夫、木庭幸子、奥山隆平、福原秀雄、井上啓史、並川努、花﨑和弘、谷憲三朗
  • 学会等名: 第６回PDDTフォーラム
• [学会発表] Dual microRNA Engineered Oncolytic Coxsackievirus Virotherapy for Clinical Trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Jia Y, Soda Y, Sagara M, Liao J, Hirose L, Hijikata Y, Hara K, Iwanaga A, Tani K
  • 学会等名: American Society of Gene and Cell Therapy 22nd Annual Meeting
• [学会発表] Novel microRNA engineered oncolytic virotherapy for clinical trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jia Y, Miyamoto S, Hirose L, Sagara M, Takishima Y, Shimizu H, Tani K.
  • 学会等名: ASGCT 21st Annual Meeting, USA.
• [学会発表] Evaluation of Non-Integrating RNA Measles Virus Vectors for Reprogramming of Human Hematopoietic Subsets. (2018)
  • 著者名/発表者名: Liao J, Kohara H, Hiramoto T, Tahara M, Sugawara A, Miura Y, Hirose L, Takishima Y, Miyamoto S, Takeda M, Tani K.
  • 学会等名: ASGCT 21st Annual Meeting, USA.
• [学会発表] Pilot study to detect circulating tumor cells in human peripheral blood using 5-aminolevulinic acid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose L, Kohara H, Miura Y, Hijikata Y, Soda Y, Miyamoto S, Liao J, Takahashi S, Shinozaki M, Ota Y, Watanabe E, Tanaka T, Nakajima M, Kiniwa S, Okuyama R, Fukuhara H, Inoue K, Namikawa T, Hanasaki K, Tani K.
  • 学会等名: 6th International ALA and Porphyrin Symposium, Shizuoka.
• [学会発表] Efficient Gene Transduction and Reprogramming of Hematopoietic Cells Including T-Cells By Using a Non-Integrating Measles Virus Vector. (2018)
  • 著者名/発表者名: Liao J, Soda Y, Sugawara A, Miura Y, Hiramoto T, Tahara M, Takishima Y, Hirose L, Hijikata Y, Miyamoto S, Takeda M, Tani K.
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting and Exposition, USA.
• [学会発表] 5-ALAを用いた末梢血循環がん細胞の検出法確立にむけたパイロット研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬理沙、小原洋志、宮本将平、土方康基、高橋聡、篠崎大、田中徹、中島元夫、木庭幸子、奥山隆平、福原秀雄、井上啓史、並川努、花﨑和弘、谷憲三朗.
  • 学会等名: 第8回ポルフィリン-ALA学会年会, 東京
• [学会発表] Dysregulated cell-cycle by KLF1 mutation induces cell-cycle arrest in erythroid cells derived from CDA- iPSCs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose L, Kohara H, Utsugisawa T, Ogura H, Sugawara A, Ogawa Y, Sakamoto C, Kanno H, Tani K.
  • 学会等名: 第66回日本輸血・細胞治療学会総会，栃木
• [学会発表] Large scale production of novel recombinant coxsacievirus B3 towards human clinical trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sagara M, Miyamoto S, Hara K, Miura Y, Hirose L, Takishima Y, Jia Y, Soda Y, Hijikata Y, Iwanaga A, Shimizu H, Tani K.
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子細胞治療学会学術集会, 東京
• [学会発表] Non-integrating measles virus vector is an outstanding gene transfer tool for establishing iPSCs from human T cells and hematopoietic progenitor cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Liao J, Soda Y, Sugawara A, Miura Y, Hiramoto T, Kohara H, Hirose L, Takishima Y, Hijikata Y, Miyamoto S, Tahara M, Takeda M, Tani K.
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子細胞治療学会学術集会, 東京.
• [学会発表] Novel microRNA engineered coxsackievirus B3 for oncolytic virotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jia Y, Miyamoto S, Hirose L, Sagara M, Takishima Y, Shimizu H, Tani K.
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子細胞治療学会学術集会, 東京.
• [学会発表] Novel safe and effective oncolytic virotherapy by miRNA-regulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jia Y, Miyamoto S, Hirose L, Sagara M, Takishima Y, Shimizu H, Tani K.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会, 大阪.
• [学会発表] The investigation of a recombinant coxsackievirus B3 manufacturing process for human clinical trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sagara M, Miyamoto S, Hara K, Miura Y, Hirose L, Takishima Y, Jia Y, Soda Y, Hijikata Y, Iwanaga A, Shimizu H, Tani K.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会, 大阪.
• [学会発表] Successful establishment of iPSCs from hematopoietic cells with a non-integrating measles virus vector. (2018)
  • 著者名/発表者名: Liao J, Soda Y, Sugawara A, Miura Y, Hiramoto T, Takishima Y, Hijikata Y, Miyamoto S, Tahara M, Takeda M, Tani K.
  • 学会等名: 第10回血液疾患免疫療法学会学術集会, 東京.
• [学会発表] Pilot study to detect circulating tumor cells in human peripheral blood using 5-aminolevulinic acid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose L, Kohara H, Miyamoto S, Hijikata Y, Takahashi S, Shinozaki M, Ota Y, Watanabe E, Tanaka T, Nakajima M, Kiniwa S, Okuyama R, Fukuhara H, Inoue K, Namikawa T, Hanasaki K, Tani K.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会, 大阪.
• [学会発表] 5-ALAを用いた末梢血循環がん細胞の検出法確立にむけたパイロット研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬理沙、小原洋志、三浦由恵、土方康基、曽田泰、宮本将平、廖紀元、高橋聡、篠崎大、大田泰徳、渡辺恵理、田中徹、中島元夫、木庭幸子、奥山隆平、福原秀雄、井上啓史、並川努、花﨑和弘、谷憲三朗.
  • 学会等名: 第5回先端PDDTフォーラム, 奈良.
• [産業財産権] 鎌状赤血球症の改善及び／又は予防剤 (2019)
  • 発明者名: 谷憲三朗、曽田泰、廖紀元、宮本将平、河田聡史、富岡基康、児玉健
  • 権利者名: 谷憲三朗、曽田泰、廖紀元、宮本将平、河田聡史、富岡基康、児玉健
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-170764
  • 出願年月日: 2019