肝硬変治療の為の多機能性有機－無機ハイブリッドナノ粒子の開発

• 研究課題/領域番号: 17H03403
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 複合材料・表界面工学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 林 幸壱朗 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (80580886)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2019年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2017年度: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円)
• キーワード: ナノ粒子 / ハイブリッド / ナノ医療 / 多機能性 / DDS / 刺激応答性 / ドラッグデリバリー / 有機－無機ハイブリッド / スマートマテリアル / ナノ材料

研究成果の概要

現在の肝硬変治療法のオプションは限られており、肝移植がエンドステージの唯一の効果的な治療法であることもある。この問題を解決するために、本研究では、ナノ粒子を用いた新規治療法の開発を試みた。シルビニンを含有する多機能性有機-無機ハイブリッド中空ナノ粒子を合成した。このナノ粒子は細胞内グルタチオンに応答し変形した。この変形により、シリビニンがナノ粒子が放出された。さらに、このナノ粒子は活性酸素を除去する能力を有していた。表面修飾により、このナノ粒子は肝星細胞とクッパー細胞をターゲティングした。シリビニン放出能と活性酸素除去能により、肝組織が修復され、肝機能が回復した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝硬変は、慢性肝炎やアルコールの過剰摂取、肥満による脂肪肝などにより肝臓が線維化し、本来の機能を果たせなくなった状態である。現在の肝硬変の治療は、食事療法、運動、肝移植であり、肝臓の線維化を引き起こす原因に対して治療を施す療法はなく、線維化した肝臓を正常状態に戻すことはできない(日本消化器学会)。厚労省の発表では、肝硬変の患者は全国で50万人にのぼり、5年生存率は僅か40%である。このような背景から、早期の治療法の開発が求められている。本研究では、ナノ粒子を静脈内注射により投与することで、マウスの肝組織修復、肝機能回復を達成できており、これは新規治療法となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Granular Honeycombs Composed of Carbonate Apatite, Hydroxyapatite, and β-Tricalcium Phosphate as Bone Graft Substitutes: Effects of Composition on Bone Formation and Maturation (2020)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi, Ryo Kishida, Akira Tsuchiya, Kunio Ishikawa
  • 雑誌名: ACS Applied Bio Materials 巻: 3 ページ: 1787-1795
  • DOI: 10.1021/acsabm.0c00060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical and Histological Comparison of Hydroxyapatite, Carbonate Apatite, and -Tricalcium Phosphate Bone Substitutes (2020)
  • 著者名/発表者名: Kunio Ishikawa, Youji Miyamoto, Akira Tsuchiya, Koichiro Hayashi, Kanji Tsuru, Go Ohe
  • 雑誌名: Materials Science and Engineering: C 巻: 11 ページ: 110848-110848
  • DOI: 10.3390/ma11101993
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone regeneration using β-tricalcium phosphate (β-TCP) block with interconnected pores made by setting reaction of β-TCP granules (2020)
  • 著者名/発表者名: Tansza Setiana Putri, Koichiro Hayashi, Kunio Ishikawa
  • 雑誌名: Journal of Biomedical Materials Research Part A 巻: 108 ページ: 625-632
  • DOI: 10.1002/jbm.a.36842
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of surface roughening and calcite coating of titanium on cell growth and differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Rui Shi, Koichiro Hayashi, LT Bang, Kunio Ishikawa
  • 雑誌名: Journal of Biomaterials Applications 巻: 34 ページ: 917-927
  • DOI: 10.1177/0885328219883765
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄様組織を形成するハニカムスキャフォード (2020)
  • 著者名/発表者名: 林幸壱朗
  • 雑誌名: BIO INDUSTRY 巻: 2 ページ: 24-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Honeycomb blocks composed of carbonate apatite, β-tricalcium phosphate, and hydroxyapatite for bone regeneration: effects of composition on biological responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi, Ryo Kishida, Akira Tsuchiya, Kunio Ishikawa
  • 雑誌名: Materials Today Bio 巻: 4 ページ: 100031-100031
  • DOI: 10.1016/j.mtbio.2019.100031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fabrication and Histological Evaluation of Porous Carbonate Apatite Block from Gypsum Block Containing Spherical Phenol Resin as a Porogen (2019)
  • 著者名/発表者名: 9.Yuta Sakemi, Koichiro Hayashi, Akira Tsuchiya, Yasuharu Nakashima, Kunio Ishikawa
  • 雑誌名: Materials 巻: 12 ページ: 3997-3997
  • DOI: 10.3390/ma12233997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carbonate Apatite Micro-Honeycombed Blocks Generate Bone Marrow-Like Tissues as well as Bone (2019)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi, Ryo Kishida, Akira Tsuchiya, Kunio Ishikawa
  • 雑誌名: Advanced Biosystems 巻: 3 ページ: 1900140-1900140
  • DOI: 10.1002/adbi.201900140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Li2CO3 addition on the microstructural and electrical properties of lead-free piezoelectric (Ba,Ca)(Ti,Zr)O3 ceramics sintered in air or a reducing atmosphere (2019)
  • 著者名/発表者名: Shunki Kobayashi, Koichiro Hayashi, and Wataru Sakamoto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Applied Physics 巻: 58 号: SL ページ: SLLC04-SLLC04
  • DOI: 10.7567/1347-4065/ab3a21
  • NAID: 210000156947
  • ISSN: 0021-4922, 1347-4065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbonate apatite granules with uniformly sized pores that arrange regularly and penetrate straight through granules in one direction for bone regeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi, Melvin L. Munar, Kunio Ishikawa
  • 雑誌名: Ceramics International 巻: 45 ページ: 15429-15434
  • DOI: 10.1016/j.ceramint.2019.05.042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fabrication and Evaluation of Interconnected Porous Carbonate Apatite from Alpha Tricalcium Phosphate Spheres (2019)
  • 著者名/発表者名: Kunio Ishikawa, Tya Arifta, Koichiro Hayashi, Kanji Tsuru
  • 雑誌名: JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH PART B-APPLIED BIOMATERIALS 巻: 印刷中 ページ: 269-277
  • DOI: 10.1002/jbm.b.34117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of titania nanoparticle-dispersed hybrid membranes from allyloxytitanium and phosphonic acid derivatives for fuel cell (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoya Ozawa, Koichiro Hayashi, Wataru Sakamoto, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: Journal of Membrane Science 巻: 563 ページ: 221-228
  • DOI: 10.1016/j.memsci.2018.05.072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydroxyl Radical-Suppressing Mechanism and Efficiency of Melanin-Mimetic Nanoparticles (2018)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi, Atsuto Tokuda, Wataru Sakamoto
  • 雑誌名: INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 巻: 19 ページ: 2309-2309
  • DOI: 10.3390/ijms19082309
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Red Blood Cell-Shaped Microparticles with a Red Blood Cell Membrane Demonstrate Prolonged Circulation Time in Blood (2018)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi, Shota Yamada, Wataru Sakamoto, Eri Usugi, Masatoshi Watanabe, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: ACS BIOMATERIALS SCIENCE & ENGINEERING 巻: 4 ページ: 2729-2732
  • DOI: 10.1021/acsbiomaterials.8b00197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellulose-based molecularly imprinted red-blood-cell-like microparticles for the selective capture of cortisol (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Hayashi, H. Hayashi, S. Yamada, W. Sakamoto, T. Yogo
  • 雑誌名: CARBOHYDRATE POLYMERS 巻: 193 ページ: 173-178
  • DOI: 10.1016/j.carbpol.2018.03.095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organic-Inorganic Hybrid Hollow Nanoparticles Suppress Oxidative Stress and Repair Damaged Tissues for Treatment of Hepatic Fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi, Takuma Maruhashi, Wataru Sakamoto, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: Advanced Functional Materials 巻: 28 ページ: 1706332-1706332
  • DOI: 10.1002/adfm.201706332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Red blood cell-like particles with the ability to avoid lung and spleen accumulation for the treatment of liver fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Hayashi, S. Yamada, W. Sakamoto, T. Yogo
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 156 ページ: 45-55
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2017.11.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fabrication of Lead-Free Piezoelectric Li2CO3-Added (Ba,Ca)(Ti,Sn)O3 Ceramics under Controlled Low Oxygen Partial Pressure and Their Properties (2018)
  • 著者名/発表者名: Kouta Noritake, Wataru Sakamoto, Isamu Yuitoo, Teruaki Takeuchi, Koichiro Hayashi, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: Japanese Journal of Applied Physics 巻: 57 号: 2 ページ: 021501-021501
  • DOI: 10.7567/jjap.57.021501
  • NAID: 210000148589
  • ISSN: 0021-4922, 1347-4065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by hyperthermia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Miki, Shingen Nakamura, Asuka Oda, Hirofumi Tenshin, Jumpei Teramachi, M. Hiasa, A. Bat-Erdene, Y. Maeda, M. Oura, M. Takahashi, M. Iwasa, T. Harada, S. Fujii, K. Kurahashi, S. Yoshida, K. Kagawa, I. Endo, K. Aihara, M. Ikuo, K. Itoh, Koichiro Hayashi, Michihiro Nakamura, Masahiro Abe
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 ページ: 10307-10316
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23121
  • NAID: 120006576960
  • 査読あり
• [雑誌論文] 磁場を使った医療技術 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林幸壱朗
  • 雑誌名: 現代化学 巻: - ページ: 15-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relaxometric Property of Organosilica Nanoparticles Internally Functionalized with Iron Oxide and Fluorescent Dye for Multimodal Imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura, Koichiro Hayashi, Hitoshi Kubo, Takafumi Kanadani, Masafumi Harada, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: Journal of Colloid and Interface Science 巻: 492 ページ: 127-135
  • DOI: 10.1016/j.jcis.2017.01.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis of Inorganic-organic Hybrid Membranes Consisting of Organotrisiloxane Linkages and Their Fuel Cell Properties at Intermediate Temperatures (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaya Takemoto, Koichiro Hayashi, Shin-ichi Yamaura, Wei Zhang, Wataru Sakamoto, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: Polymer 巻: 120 ページ: 021501-021501
  • DOI: 10.1016/j.polymer.2017.05.065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesoscopic Multimodal Imaging Provides New Insight to Tumor Tissue Evaluation: An Example of Macrophage Imaging of Hepatic Tumor using Organosilica Nanoparticles (2017)
  • 著者名/発表者名: Michihiro Nakamura, Koichiro Hayashi, Hitoshi Kubo, Masafumi Harada, Keisuke Izumi, Yoshihiro Tsuruo, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 3953-3953
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04043-7
  • NAID: 120006650111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metallic Glass Separators for Fuel Cells at Intermediate Temperatures (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaya Takemoto, Masatomo Hattori, Koichiro Hayashi, Shin-ichi Yamaura, Wei Zhang, Wataru Sakamoto, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: Materials Letters 巻: 206 ページ: 87-90
  • DOI: 10.1016/j.matlet.2017.06.115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organic-Inorganic Hybrid Nanoparticles for Tracking the Same Cells Seamlessly at the Cellular, Tissue, and Whole Body Levels (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi, Yusuke Sato, Hiroki Maruoka, Wataru Sakamoto, Toshinobu Yogo
  • 雑誌名: ACS Biomaterials Science & Engineering 巻: 印刷中 ページ: 1129-1135
  • DOI: 10.1021/acsbiomaterials.7b00181
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 診断・治療用有機－無機ハイブリッドナノ粒子の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林幸壱朗
  • 雑誌名: セラミックデータブック2017/2018 巻: -
  • 査読あり
• [学会発表] Multifunctional Organic-Inorganic Hybrid Hollow Nanoparticles for Treatment of Hepatic Fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi, Takuma Maruhashi, Wataru Sakamoto, Toshinobu Yogo
  • 学会等名: 6th International Conference on Multifunctional, Hybrid and Nanomaterials
  • 国際学会
• [学会発表] 多機能性微粒子の合成と医療応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林幸壱朗
  • 学会等名: 第8回日本バイオマテリアル学会九州ブロック講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 有機-無機ハイブリッド中空ナノ粒子の合成と肝硬変治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 幸壱朗, 丸橋卓磨, 坂本 渉, 余語利信
  • 学会等名: 2018年度セラミックス協会東海支部学術研究発表会
• [学会発表] 有機-無機ハイブリッド中空ナノ粒子のone-pot合成と肝繊維症治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 幸壱朗, 丸橋卓磨, 坂本 渉, 余語利信
  • 学会等名: 第40回日本バイオマテリアル学会大会
• [学会発表] One-Pot Synthesis of Dual Stimulus-Responsive Degradable Organic-Inorganic Hybrid Hollow Nanoparticles for Fluorescence Image-Guided Trimodal Therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi
  • 学会等名: BIT’s 7th Annual World Congress of Nano Science & Technology 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] One-Pot Synthesis of Organic-Inorganic Hybrid Hollow Nanoparticles for Fluorescence Image-Guided Trimodal Therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Hayashi
  • 学会等名: 2nd International Symposium on Creation of Life Innovation Materials for Interdisciplinary and International Researcher Development
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多機能性ナノ・マイクロ粒子の作製と生物医学応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林幸壱朗
  • 学会等名: 日本ゾル－ゲル学会第15回討論会
  • 招待講演
• [学会発表] 多機能ナノ／マイクロ粒子の合成と診断・治療への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林幸壱朗
  • 学会等名: 第7回ナノカーボンバイオシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ハイブリッド中空ナノ粒子を用いた肝線維化治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林幸壱朗, 丸橋卓磨, 坂本渉, 余語利信
  • 学会等名: 第39回日本バイオマテリアル学会大会
• [備考]
  • URL: http://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/search/details/K006777/index.html
• [産業財産権] 医用ハニカム構造体、成形型、および製造方法 (2020)
  • 発明者名: 石川 邦夫、林 幸壱 朗、土谷 享、岸田 良、中島 康晴
  • 権利者名: 石川 邦夫、林 幸壱 朗、土谷 享、岸田 良、中島 康晴
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-038167
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] 炭酸アパタイト被覆材料およびその製造方法 (2020)
  • 発明者名: 石川 邦夫、林 幸壱 朗、土谷 享、岸田 良、中島 康晴
  • 権利者名: 石川 邦夫、林 幸壱 朗、土谷 享、岸田 良、中島 康晴
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-063503
  • 出願年月日: 2020