CAPS依存性の分泌小胞開口放出機構とその欠損による神経と行動の障害に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17H03563
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 古市 貞一 東京理科大学, 理工学部応用生物科学科, 教授 (50219094)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2017年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: CAPS / シナプス小胞 / 有芯小胞 / 開口放出 / 学習記憶行動 / 社会行動 / プロオピオメラノコルチン / オキシトシン / CAPS2 / POMC / 食欲制御 / ペプチド分泌 / 分子神経科学 / 脳・神経 / 神経科学 / 脳神経疾患

研究成果の概要

古典的とペプチド性の神経伝達物質は，それぞれ異なった様式で産生さる小型なシナプス小胞と大型な有芯小胞に取り込まれたのち，類似した開口放出現象によって放出される。本研究では，両方の開口放出に関与するCAPSタンパク質の機能的な役割と生理・行動における意義を明らかにすることを目的とした。CAPS1は，海馬におけるグルタミン酸シナプス小胞の開口放出に関与し，シナプス伝達と可塑性に重要な役割をもち，学習記憶に必須であることが示唆された。CAPS2は，プロオピオメラノコルチン有芯小胞とオキシトシン有芯小胞の開口放出に関与し，それぞれ摂食の制御と社会行動の発現に重要な役割を果たすことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CAPS1は，興奮性グルタミン酸シナプス小胞の開口放出機構に関与し，海馬シナプス伝達，シナプス可塑性の回路機能から，学習記憶行動まで重要な役割をもつ。CAPS2は，神経ペプチドを含む有芯小胞の開口放出機構に関与し，CAPS2依存的なプロオピオメラノコルチン分泌は摂食行動に，CAPS2依存的なオキシトシン分泌は社会行動に，それぞれ関連することが示された。これらの研究成果から，中枢神経系の古典的とペプチド性の神経伝達物質をそれぞれ含有するシナプス小胞と有芯小胞の開口放出機構が，CAPSという共通のタンパク質によって制御されており，この欠損が多様な神経機能異常を引き起こすことが解明された。

研究成果

• [雑誌論文] Aspects of excitatory/inhibitory synapses in multiple brain regions are correlated with levels of brain-derived neurotrophic factor/neurotrophin-3 (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Yo、Sadakata Tetsushi、Yagishita Kaori、Kinameri Emi、Katoh-Semba Ritsuko、Sano Yoshitake、Furuichi Teiichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 509 号: 2 ページ: 429-434
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.12.100
  • 査読あり
• [雑誌論文] LAMP5 in presynaptic inhibitory terminals in the hindbrain and spinal cord: a role in startle response and auditory processing (2019)
  • 著者名/発表者名: .Koebis, M., Urata, S., Shinoda, Y., Okabe, S., Yamasoba, T., Nakao, K., Aiba, A., and T. Furuichi,
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 12 号: 1 ページ: 20-20
  • DOI: 10.1186/s13041-019-0437-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rubber tail illusion is weakened in Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (Caps2)-knockout mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Wada Makoto、Ide Masakazu、Atsumi Takeshi、Sano Yoshitake、Shinoda Yo、Furuichi Teiichi、Kansaku Kenji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 7552-7552
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43996-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of Class II ADP-Ribosylation Factors in Mice Causes Tremor by the Nav1.6 Loss in Cerebellar Purkinje Cell Axon Initial Segments. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosoi N, Shibasaki K, Hosono M, Konno A, Shinoda Y, Kiyonari H, Inoue K, Muramatsu SI, Ishizaki Y, Hirai H, Furuichi T, Sadakata T
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 39(32) 号: 32 ページ: 6339-6353
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2002-18.2019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative gene expression analysis of the engulfment and cell motility (ELMO) protein family in the mouse brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Yumi、Sato Akira、Mizuno Shota、Hirota Jun-na、Fujima Shuhei、Ishii Chiaki、Sano Yoshitake、Furuichi Teiichi
  • 雑誌名: Gene Expression Patterns 巻: 34 ページ: 119070-119070
  • DOI: 10.1016/j.gep.2019.119070
  • 査読あり
• [雑誌論文] ViBrism DB: an interactive search and viewer platform for 2D/3D anatomical images of gene expression and co-expression networks. (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Morita, K. Shimokawa,M. Nishimura, S.Nakamura, Y. Tsujimura, S. Takemoto, T. Tawara, H. Yokota, S. Wemier, D. Miyamoto, H. Ikeno, A. Sato, T. Furuichi, N. Kobayashi, Y. Okumura, Y. Yamaguchi, Y. O-Oho
  • 雑誌名: Nucleic acids research 巻: 47 号: D1 ページ: D859-D866
  • DOI: 10.1093/nar/gky951
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcium-dependent activator protein for secretion 2 (CADPS2) deficiency causes abnormal synapse development in hippocampal mossy fiber terminals (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Yo、Sadakata Tetsushi、Akagi Takumi、Sakamaki Yuriko、Hashikawa Tsutomu、Sano Yoshitake、Furuichi Teiichi
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 677 ページ: 65-71
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.04.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNG105/caprin1, an RNA granule protein for dendritic mRNA localization, is essential for long-term memory formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K., Ohashi R., Shinoda Y., Yamazaki M., Abe M., Fujikawa A., Shigenobu S., Futatsugi A., Noda M., Mikoshiba K., Furuichi T., Sakimura K., and Shiina N.
  • 雑誌名: eLife 巻: 6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CAPS2 deficiency affects environmental enrichment-induced adult neurogenesis and differentiation/survival of newborn neurons in the hippocampal dentate gyrus (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Kaori、Suzuki Ritsuko、Mizuno Shota、Katoh-Semba Ritsuko、Sadakata Tetsushi、Sano Yoshitake、Furuichi Teiichi、Shinoda Yo
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 661 ページ: 121-125
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.09.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deltamethrin Increases Neurite Outgrowth in Cortical Neurons through Endogenous BDNF/TrkB Pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara Daisuke、Fukuchi Mamoru、Katakai Momoko、Shinoda Yo、Katoh-Semba Ritsuko、Furuichi Teiichi、Ishikawa Mitsuru、Tabuchi Akiko、Tsuda Masaaki
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 42 号: 2 ページ: 141-148
  • DOI: 10.1247/csf.17015
  • NAID: 130006186042
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり
• [雑誌論文] The brain-specific RasGEF very-KIND is required for normal dendritic growth in cerebellar granule cells and proper motor coordination (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Furuya A, Sakamaki Y, Akagi T, Shinoda Y, Sadakata T, Hashikawa T, Shimizu K, Minami H, Sano Y, Nakayama M, and Furuichi T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 12 号: 3 ページ: e0173175-e0173175
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0173175
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of gene expression in Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (Cadps2) knockout cerebellum using GeneChip and KEGG pathways (2016)
  • 著者名/発表者名: Sadakata T, Shinoda Y, Ishizaki Y, Furuichi T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 639 ページ: 88-93
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.12.068
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Comprehensive profiling and localization of gene expression in the cerebral cortex and striatum of BTBR mice, a mouse model of autism spectrum disorder by comparing with those of C57BL6/J, a highly social mouse strain. (2019)
  • 著者名/発表者名: S. MIZUNO, J. HIROTA, H. IWASAKI, S. OKABE, Y. SANO, T. FURUICHI
  • 学会等名: Society for Neuroscience 49th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Excitation of medial prefrontal cortex during conditioning enhances fear memory formation (2019)
  • 著者名/発表者名: N. SHIBANO, M. YAMAZAKI, M. KURODA, K. ABE, T. ARIMA, Y. KOBAYASHI, S. ITOHARA, T. FURUICHI, Y. SANO.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 49th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The role of coordinated activation between insular cortex and basolateral amygdala during taste-aversion association learning to recruit a memory trace (2019)
  • 著者名/発表者名: K. ABE, M. KURODA, Y. NARUMI, Y. KOBAYASHI, S. ITOHARA, T. FURUICHI, Y. SANO
  • 学会等名: Society for Neuroscience 49th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A possible involvement of Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (CAPS2) in regulating release of the hypothalamic neuropeptide oxytocin that has pivotal role in social behavior (2019)
  • 著者名/発表者名: S. FUJIMA, R. YAMAGA, H. MINAMI, R. MANIWA, N. AMEMIYA, M. ABE, K. SAKIMURA, Y. SHINODA, Y. SANO, T. FURUICHI
  • 学会等名: Society for Neuroscience 49th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] アミロイドβの蓄積による軽度認知機能低下と炎症性免疫反応の亢進 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤優奈，水野翔太，石井千晶，山中琴未，栄田浩伸，村上祐香，斉藤貴志，西道隆臣，古市貞一，佐野良威
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] クラスⅡARFタンパク質は，小脳プルキンエ細胞の軸索起始部へのNaV1.6チャネルの輸送に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 定方哲史，延武，柴崎貢志，今野歩，平井宏和，石崎泰樹，古市貞一
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 分泌関連タンパク質CAPS2の欠損は自然発症慢性膵炎を引き起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤陽太郎，露崎美穂，志村拓哉，小林りか，定方哲史，佐野良威，古市貞一
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 自閉症モデルマウスBTBR系統で特異的に発現変動する遺伝子の脳内局在および機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 弘田淳奈，水野翔太，岩崎広英，岡部繁男，佐野良威，古市貞一
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] The role of coordinated activation between insular cortex and basolateral amygdala during taste-aversion association learning to recruit a memory trace. (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Abe, M. Kuroda, Y. Narumi, Y. Kobayashi, S. Itohara, T. Furuichi, Y. Sano.
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] Deletion of class II ARFs in mice causes tremor by inhibiting Na1.6 trafficking to cerebellar Purkinje cell axon initial segments. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Sadakata, N. Hosoi, K. Shibasaki, S. Konno, H. Hirai, Y. Ishizaki, T. Furuichi.
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] Decreased social interaction and motivated approach behavior in the X11L-deficient mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Yamanaka, S. Mizuno, T. Furuichi, Y. Sano.
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] Significant role of CAPS1, a regulator of synaptic exocytosis, in trisynaptic circuit and hippocampal learning. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Arima, C. Ishii, Y. Ishii, N. Shibano, M. Yamazaki, Y. Kato, A. Yamato, Y. Shinoda, T. Sadakata, Y. Sano, T. Furuichi.
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] Mice lacking Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (CAPS2) sho a decrease in oxytocin release and impaired social behavior. (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Fujima, R. Yamaga, H. Minami, R. Maniwa, Y. Shinoda, M. Abe, K. Sakimura, Y. Sano, T. Furuichi.
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] Comprehensive gene expression profiling between BTBR mice, a mouse model of autism spectrum disorder, and C57BL6/J mice showing high levels of sociality. (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Mizuno, J. Hirota, H. Iwasaki, S. Okabe, Y. Sano, T. Furuichi.
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] 泌関連タンパク質CAPS2の軸索局在を制御する分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Shimizu, Kazuo Kawamoto, Tetsushi Sadakata, Yoshitake Sano, Teiichi Furuichi
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会大会・第40回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] 自閉症モデルマウスBTBRと高社会性マウスC57BL/6Jの遺伝子発現比較解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Shota Mizuno, Chiaki Ishii, Hirohide Iwasaki, Shigeo Okabe, Yoshitake Sano and Teiichi Furuichi
  • 学会等名: Neuroscience 2018 第41回日本神経科学大会2018
• [学会発表] CAPS1は放出可能なシナプス小胞の効率的あるいは同調的な開口放出を調節し、海馬のシナプス可塑性や記憶学習に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiaki Ishii, Yuki Ishii, Natsumi Shibano, Yuna Kato, Mio Yamazaki, Ami Yamato, Yo Shinoda, Tetsushi Sadakata, Yoshitake Sano and Teiichi Furuichi
  • 学会等名: Neuroscience 2018 第41回日本神経科学大会2018
• [学会発表] Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (CAPS2)欠損マウスにおけるオキシトシン分泌と社会行動 (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Fujima, Ryousuke Yamaga, Haruka Minami, Rina Maniwa, Yo Shinoda, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Yoshitake Sano & Teiichi Furuichi
  • 学会等名: Neuroscience 2018 第41回日本神経科学大会2018
• [学会発表] 味覚嫌悪学習における脳領域間相互作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: Konami Abe, Yosuke Narumi, Shuhei Fujima, Yuki Kobayashi, Shigeyoshi Itohara, Teiichi Furuichi, Yoshitake Sano
  • 学会等名: Neuroscience 2018 第41回日本神経科学大会2018
• [学会発表] CAPS2は社会的隔離による行動異常の分子メカニズムには関与しない (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Oka, Tetsushi Sadakata, Yoshitake Sano, Teiichi Furuichi, Yasuyuki Fujiwara, Yo Shinoda
  • 学会等名: Neuroscience 2018 第41回日本神経科学大会2018
• [学会発表] Lower C-Fos expressions in the posterior parietal cortex during rubber tail task in Caps2 KO mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Ide M, Atsumi T, Takano K, Sano Y, Shinoda Y, Fruichi T, Kansaku K.
  • 学会等名: 9th FAOPS（第9回アジア・オセアニア生理学会連合大会）＆第96回日本生理学会合同大会
• [学会発表] Oxytocin secretion and social behavior in mice lacking Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (CAPS2) (2018)
  • 著者名/発表者名: S. FUJIMA, R. MANIWA, Y. SANO, T. FURUICHI
  • 学会等名: Neuroscience 2018, Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] CAPS1 finely regulates the exocytosis of synaptic vesicles in calcium- and/or synapse type-dependent manners, affecting on learning and memory. (2018)
  • 著者名/発表者名: C. ISHII , Y. SHINODA , T. SADAKATA , Y. SANO , Y. ISHII , N. SHIBANO , Y. KATO , M. YAMAZAKI , A. YAMATO , T. FURUICHI
  • 学会等名: Neuroscience 2018, Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Social isolation-mediated hyperactivity and reduction of anxiety are not affected by Caps2 deficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. SHINODA , M. OKA , N. TANAKA , Y. FUJIWARA , Y. SANO , T. SADAKATA , T. FURUICHI
  • 学会等名: Neuroscience 2018, Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced dendritic mRNA localization and AMPAR surface expression by RNG105/caprin1 deficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: R. OHASHI , Y. SHINODA , S. SHIGENOBU , Y. KIMORI , T. FURUICHI , N. SHIINA
  • 学会等名: Neuroscience 2018, Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] 2D/3D image integration on the BAH viewer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. OKAMURA-OHO , D. MIYAMOTO , H. IKENO , M. MORITA , H. YOKOTA , S. WEMLER , A. SATO , T. FURUICHI , Y. OKUMURA , Y. YAMAGUCHI
  • 学会等名: Neuroscience 2018, Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Brain development and its disorder (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuichi, T.
  • 学会等名: 4th Japan-Lithuania Joint Science Symposium on Natural and Life Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CAPS1 stabilizes synaptic vesicles on active zones and ensures basal synaptic transmission at hippocampal CA3-CA1 synapses (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii, C., Shinoda, Y., Fukazawa, Y., Sadakata, T., Sano, Y., Ishii, Y., Shibano, N., Furuichi, T.
  • 学会等名: Neuroscience 2017, Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] CAPS1はシナプス小胞を活性帯上で安定化させることで海馬CA3-CA1シナプスにおいて開口放出を調節する (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井千晶、篠田 陽、深澤有吾、定方哲史、石井佑季、佐野良威、岩里琢治、糸原重美、古市貞一
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] エピソード記憶の形成における分泌関連タンパク質CAPS1の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴野奈津美、石井佑季、佐野良威、古市貞一
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] ラバーテイル応答におけるCAPS2遺伝子変異型マウスへのオキシトシン投与関する予備検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渥美剛史、井手正和、佐野良威、篠田陽、古市貞一、和田 真
  • 学会等名: 行動2017 日本動物行動関連学会・研究会合同大会
• [学会発表] Aberrant responses to the biological motion of CAPS2 knockout mice by conspecifics (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsumi, T., Ide, M., Sano, Y., Shinoda, Y., Furuichi, T., Wada, M
  • 学会等名: 行動2017 日本動物行動関連学会・研究会合同大会
• [学会発表] 膜輸送を介して突起伸展を促進するRhoファミリーGタンパク質TC10は末梢神経の軸索再生に働く (2017)
  • 著者名/発表者名: 鯉沼真吾、野村理子、小島拓哉、根岸亮太、竹内公平、瀬木（西田）恵里、後飯塚僚、古市貞一、岩倉洋一郎、和田直之、高橋直樹、郡山恵樹、木山博資、中村岳史
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会
• [備考] Lab of Molecular Neuroscience -Furuichi Lab
  • URL: http://www.lmn.bs.noda.tus.ac.jp/furuichi-info