乳癌・卵巣癌治療の分子基盤としてのグアニン4重鎖解除機構の解析

• 研究課題/領域番号: 17H03585
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 太田 智彦 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 教授 (60233136)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 乳癌 / 卵巣癌 / 相同組換修復 / グアニン4重鎖 / G4安定化剤

研究成果の概要

がんに対する治療としてDNAの二次構造であるグアニン四重鎖(G4)安定化剤の有効性を検討するため、G4を制御するメカニズムを解析した。その結果、HERC2と呼ばれるタンパク質が、DNAヘリカーゼであるBLMおよびWRNと1本鎖DNA結合タンパク質であるRPAとの結合を仲介し、さらにRPA2のリン酸化およびユビキチン化を介して、G4の解除に必須な役割を果たすことが判明した。HERC2の欠失および変異によりがん細胞のG4が蓄積し、G4安定化剤に対する感受性が亢進することから、臨床上重要なメカニズムと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

乳がんや卵巣がんの中で特に予後の悪いがんの一部は、DNAの修復機能に異常があることがわかっており、これを標的とした治療が有効である。しかし、この治療法における耐性の獲得が問題となっている。本研究により、そのようながんの弱点としてDNAの二次構造であるグアニン四重鎖(G4)が蓄積するメカニズムの1つが解明された。

研究成果

• [雑誌論文] HERC2 regulates RPA2 by mediating ATR-induced Ser33 phosphorylation and ubiquitin-dependent degradation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lai Y, Zhu M, Wu W, Rokutanda N, Togashi Y, Liang W, Ohta T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 14257-14257
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50812-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HERC2 facilitates BLM and WRN helicase complex interaction with RPA to suppress G-quadruplex DNA. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Rokutanda N, Takeuchi J, Lai Y, Maruyama R, Togashi Y, Nishikawa H, Arai N, Miyoshi Y,Suzuki N, Saeki Y, Tanaka K, Ohta T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 78 号: 22 ページ: 6371-6385
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-1877
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromatin Regulation by HP1γ Contributes to Survival of 5-Azacytidine-Resistant Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imanishi S, Umezu T, Kobayashi C, Ohta T, Ohyashiki K, Ohyashiki JH.
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 9 ページ: 1166-1166
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.01166
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Maeda I, Suzuki N, Wu W, Goda A,Morita M, Yamaguchi K, Yamamoto M, Nagasawa S, Kojima Y, Tsugawa K, Inoue N, Miyoshi Y, Osako T Akiyama F, Maruyama R, Inoue JI, Fukukawa Y, Ohta T, Nkanishi M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 号: 12 ページ: 5603-5619
  • DOI: 10.1172/jci121679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SERM感受性決定因子Fbxo22によるLuminal乳がん高リスク群の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第27回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] PARP 阻害剤耐性とその克服戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] PARP阻害剤耐性獲得に対する治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦, 朱明章, 呉文文
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HERC2 ubiquitinates RPA2 in ATR dependent manner and promotes RPA to suppress G-quadruplex DNA. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yongqiang Lai, Mingzhang Zhu, Wenwen Wu, Yukiko Togashi, Tomohiko Ohta.
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] HERC2はグアニン四重鎖（G4）の主要な制御因子としてG4安定化剤の感受性を左右する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 呉文文, 竹内淳, 頼勇強, 三好康雄, 鈴木直, 佐伯泰, 田中啓二, 朱明章, 太田智彦.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HERC2 promotes BLM and WRN functions to suppress G-quadruplex DNA. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta.
  • 学会等名: EMBO Meeting Cellular signalling and cancer therapy 2018
  • 国際学会
• [学会発表] A novel role of HERC2 in maintaining chromosomal stability. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta
  • 学会等名: 6th US-Japan DNA Repair Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 乳癌におけるDNA損傷修復不全とPARP阻害剤感受性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第25回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] Resistance of Fbxo22 knockout cancer cells to poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)inhibitor. (2017)
  • 著者名/発表者名: 頼勇強, 呉文文, 梁偉新, 太田智彦
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [図書] メディカル・サイエンス・ダイジェスト「DNA相同組換え修復とユビキチン」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 朱明章, 太田智彦
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: ニュー・サイエンス社
• [図書] がん分子標的治療「がん治療分子標的としてのDNA相同組み換え修復異常」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 朱明章, 呉文文, 太田智彦
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 臨床医のための乳腺基礎医学「乳癌におけるDNA損傷と修復不全」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 頼勇強, 太田智彦.
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] BRCA1/2の基礎とPARP阻害剤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦.
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 乳癌の臨床
• [図書] 臨床医のための乳腺基礎医学「乳癌におけるDNA損傷と修復不全」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 頼勇強, 太田智彦
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] BRCA1/2の基礎とPARP阻害剤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 乳癌の臨床
• [図書] 乳癌学－最新の診断と治療－ Ⅲ.乳癌の分子生物学と発症機序「DNA修復不全と乳癌 (2017)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 遺伝子診断・遺伝カウンセリング. 遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）診療の手引き 2017年版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 櫻井晃洋, 赤木究, 和泉美希子, 太田智彦, 三木義男
  • 総ページ数: 44
  • 出版者: 金原出版
• [備考] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/index.html